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关键词靶向给药;药学;药物载体

0简介

常规剂型的药物经过静脉、口服或局部注射后,分布在全身,真正到达治疗靶区的药物量只是剂量的一小部分,而大部分药物分布在非靶区不仅没有治疗作用,还会带来毒副作用。因此,开发药物新剂型已成为现代药学发展的一个方向,其中靶向给药系统(TDDS)已成为药学研究的热点[1]。TDDS指的是一种新的药物输送系统,可以将药物集中并定位在患病的组织、器官、细胞或细胞中。靶向制剂具有疗效高、用药量少、毒副作用小的优点。理想的TDDS应该在靶器官或作用部位释放药物,同时全身摄入量很小,不仅可以提高疗效,还可以降低药物的毒副作用。TDDS要求药物到达靶器官、靶细胞甚至细胞内结构,并要求一定浓度的药物停留较长时间才能发挥药效。一个成功的TDDS应该具备三个要素:局部累积、药物控释、无毒和可生物降解。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。目前,实现靶向给药的方法主要有载体介导法和受体法。

1载体介导的靶向给药

常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒递送系统具有被动靶向性能。有机药物通过微粉化可以提高其生物利用度、均匀性、分散性和吸收性,并改变其体内分布。微粒递送系统包括脂质体(LS)、纳米颗粒(NP)或纳米胶囊(NC)、微球(ms)或微胶囊(MC)。细胞、乳剂等。颗粒靶向各器官的机制是网状内皮系统(RES)富含吞噬细胞,一定大小(0.1~3.0微米)的颗粒可作为异物被吸收入肝脾。较大的颗粒(7~30微米)不能通过毛细血管床过滤,机械性地滞留在肺部。小于50纳米的颗粒可以通过毛细尖进入骨髓。

肝脏疾病,如肝癌、肝炎等,是常见病、多发病,但目前药物的治疗效果并不理想。究其原因,药物本身在药理学上并不理想,也是药物不能有效输送到肝脏病变部位的一个重要原因。一些抗肿瘤、抗肝炎药物可制成微粒,给药后可增加药物的肝脏靶向性。米托蒽醌白蛋白微球(DHAQ BSA MS)的体内分布研究发现,当给药20分钟时,DHAQ BSA MS和米托蒽醌(DHAQ)在小鼠体内的分布有显著差异。大约80%的DHAQ BSA MS集中在肝脏中,而超过85.9%的DHAQ在血液中[2]。张莉等人[3]研究了去甲斑蝥素(NCTD)微乳的形态、粒径分布和生物安全性。研究了NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布。结果表明,与NCTD注射液相比,NCTD微乳在一定程度上增强了药物的肝靶向性,减少了药物在小鼠肾脏的分布,延长了药物在小鼠体内的循环时间。关于肝靶向纳米粒和纳米胶囊制剂已有许多报道。抗癌药物如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、瑞香狼毒B、环孢素等均已制成纳米靶向制剂[4]。王建宏等[5]采用两步法制备米托蒽醌明胶微球,占总量的87.36%,粒径范围为5.1 ~ 25.0μ m,与原药相比,体外释药时间延长了4倍。小鼠体内分布试验表明,米托蒽醌明胶微球具有明显的肺部。靶向效率提高3~35倍,在肺中的药动学行为可用一室开放模型描述,平均滞留时间延长65438±00h,在纳米粒表面包裹亲水性表面活性剂或化学连接聚乙二醇或其衍生物,可降低与网状内皮细胞膜的亲和力,从而避免网状内皮细胞的吞噬作用。提高纳米颗粒对脑组织的靶向性。Gulyaev等[6]以生物可降解材料氰基丙烯酸丁酯为载体,吐温80为包裹材料制备阿霉素纳米粒。结果显示,阿霉素在大脑中的浓度比对照组高60倍。一些不能通过血脑屏障的易分解肽或药物(如darragon、loperamide和curculine),通过制作吐温80包裹的可生物降解纳米粒,在动物体内取得了一定的靶向治疗效果[7]。研究表明,颗粒大小是影响颗粒进入骨髓的关键因素。颗粒越小,就越容易进入骨髓。彭等[8]制备了不同粒径的柔红霉素纳米粒,通过小鼠尾静脉给药。小粒径组骨髓中柔红霉素的浓度为65438±0.58倍于大粒径组(425±75)nm。肿瘤浸润、化疗药物或严重感染会抑制骨髓。研究表明。如人粒细胞集落刺激因子(GCSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)能促进骨髓细胞的自我更新、分裂和增殖,提高其活性。使用骨髓靶向载体可以改善药物在骨髓中的分布,避免血象不良反应。Gibaud等人[9]用聚氰基丙烯酸异丁酯和异己基纳米颗粒作为载体携带GCSF,改善了其在骨髓中的分布。

基因治疗是一种特定的靶向治疗。基因治疗是通过基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人类靶细胞,纠正基因缺陷或异常表达。作为基因载体,纳米粒子具有一些显著的优势。纳米颗粒可以包裹、浓缩和保护核苷酸免受核酸酶的降解。比表面积大,具有生物亲和性,易于在其表面偶联特异性靶向分子,实现基因治疗的特异性;在循环系统中的循环时间明显长于普通颗粒,在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速被吞噬细胞清除;缓慢释放核苷酸,有效延长作用时间,维持有效的产物浓度,提高转染效率和转染产物的生物利用度;代谢物少,副作用小,无免疫排斥。

2受体介导的靶向给药

利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。ASGPR是一种跨膜糖蛋白,存在于哺乳动物肝实质细胞中。其主要功能是去除唾液糖蛋白和凋亡细胞并去除脂蛋白。发现ASGPR能特异性识别N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和乳糖。利用这些特性,一些外源功能物质经过半乳糖等修饰后,可以定向转移到肝细胞中。Lee等人合成了一个三分支的N-乙酰半乳糖胺糖簇YEE,其对肝细胞的结合能力是乙酰半乳糖胺单糖的654.38+10万倍。我们研究了半乳糖苷修饰的拉米夫定棕榈酸酯固体脂质纳米粒的肝靶向性。其靶向效率为4.66,比未修饰的纳米粒子[10]提高了3.7倍。该药物通过与大分子载体连接,然后将其半乳糖化,可以产生更好的肝靶向作用。如果能将药物直接半乳糖化,可以简化偶联环节,提高靶向效率。对于蛋白类药物,很容易实现。蛋白质或多肽(分子量在一定范围内)与半乳糖连接后可能成为受体结合的肝靶向物质。小分子物质能否通过相似的途径靶向肝脏取决于很多因素,如糖和药物的密度、分子量、摄取屏障等。小分子药物以* * *价与乳糖或半乳糖相连,初步揭示其靶向性不好,机制和可行性有待进一步探索。

半乳糖化壳聚糖(GC)与质粒pEGFPN1混合制备纳米胶囊复合物,体外转染SMMC7721细胞。将含有1 mg质粒的纳米胶囊经肝动脉和门静脉注射到狗体内。实验结果表明半乳糖化壳聚糖具有较高的体外转染率和犬肝靶向性。可作为肝靶向基因治疗的载体[11]。大多数肿瘤细胞表面叶酸受体的数量和活性明显高于正常细胞。叶酸作为靶向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体已被广泛研究,叶酸还被用作靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体[12]。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,由原癌基因cerbB1编码,是erbB受体家族之一。EGFR在许多肿瘤中高度表达,如胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌。针对EGFR盛产的恶性肿瘤,方华生等[13]

抗体介导的靶向药物递送

单克隆抗体是一种良好的药物靶向载体,可以交联或吸附到药物载体(如脂质体、纳米粒、微球、磁性载体等)上。)或具有自身抗体(如红细胞)的药物或抗体与细胞毒分子形成结合,避免其对正常组织的毒性,选择性发挥抗肿瘤作用。徐凤华等人[14]使用己二酸二酰肼制备腙连接的聚谷氨酸表阿霉素。然后将其与单克隆抗体交联制备偶联物。该偶联物较好地保留了抗体活性,其体外细胞毒性略低于游离药物,但表现出单克隆抗体对靶细胞的选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向肿瘤化疗药物奠定了基础。

CMA676用于治疗白血病,由人源化单克隆抗体hp 67.6和刺孢霉素的新型抗肿瘤抗生素N-乙酰γ衍生物偶联而成[15]。CMA676与CD33抗原结合后,抗原抗体复合物迅速内化,进入细胞后,水解释放出刺孢霉素衍生物。通过以序列特异性的方式与DNA双螺旋的凹槽结合,转移脱氧核糖环中的氢原子,从而断裂DNA双链,诱导细胞死亡[16]。EGFR MAB可直接作用于EGFR的胞外配体结合区,阻断配体的结合,如IMCC225、ABXEGFR、EMD55900,并能抑制细胞生长和存活率。曲妥珠单抗可诱导细胞凋亡并抑制血管生成。曲妥珠单抗作用于erbB2的细胞外区域,已被FDA批准用于治疗转移性乳腺癌[17]。IMCC225能增强细胞毒药物和放射治疗的效果。IMCC 225和TPT的组合可用于进行人结肠癌移植的裸鼠。可以提高其存活率[18]。由第四军医大学与成都华神集团有限公司合作研发的治疗肝癌新药I [〔13lI〕美妥昔单抗注射液,近日获得国家美国食品药品监督管理局颁发的生产编号,即将上市。它是世界上第一个专门用于治疗原发性肝癌的单克隆抗体导向的同位素药物。

4.制成前药。

一些药物与适当的载体反应制备前药。给药后,药物将在特定部位释放,从而达到靶向给药的目的。大脑是人类高级神经活动的指挥中心,也是神经系统中最复杂的部分。然而,由于血脑屏障的存在,大多数治疗药物不能有效地透过血脑屏障。它含有OH、NH2,在COOH结构中脂溶性差的药物可以通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性高的前药。进入中枢神经系统后,其亲脂性基团通过生物转化释放活性药物。张志熔等[19]合成了3′,5′二辛基氟苷并制备了其药体。小鼠静脉注射后,用HPLC测定药物含量。

结肠中有大量的细菌,可以产生许多独特的酶系统。许多高分子材料在结肠中被这些酶降解,但由于缺乏相应的酶,这些高分子材料在胃和小肠中不能被降解,这就保证了药物在胃和小肠中不被释放。例如多糖、果胶、瓜尔胶、偶氮聚合物和α,β,γ环糊精都可以作为结肠给药系统的载体材料。偶氮前药是通过还原偶氮键制备的。柳氮磺胺吡啶由5氨基水杨酸(5ASA)和磺胺吡啶以偶氮键连接而成。口服后在结肠释放,起到5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用。可减少胃肠道吸收引起的全身不良反应。5ASA还通过偶氮双键与非生理活性聚合物制成前药[20]。糖皮质激素与多糖[21]和环糊精[22]相连,口服后可在结肠内释放药物,可用于治疗结肠炎。我们合成了果胶酮[23,24]。进行了体外和体内评价。结果表明,该前药在不同pH环境下结构稳定,只能被结肠果胶酶特异性降解,释放KP,发挥治疗作用。还可以利用结肠pH值的差异和时滞效应来设计结肠靶向给药系统[25]。

5化学转移系统

化学给药系统(Chemical delivery system,CDS)是一种通过生理屏障将药物转运至靶位,然后通过生物转化释放药物的给药系统。CDS通常将含有OH、NH2、COOH结构的药物的化合价连接到二氢吡啶载体(Q)上,药物(D)与二氢吡啶结合成为DQ缀合物。建立了二氢吡啶-二氢吡啶盐氧化还原脑靶向给药系统。Chen等人[26]设计了Tyr Lys脑靶向CDS并评估了其功效。TyrLys是由L-氨基酸桥接靶向剂1,4-二氢胡芦巴(含吡啶结构)在C-末端及其全身制成的。通过被动扩散机制,1,4二氢胡芦巴碱被酶催化转化为季铵盐,并残留在脑内。小鼠甩尾实验证明Tyr Lys CDS作用时间明显延长。Mahmoud等[27]将吸电子的羧甲基连接到氮原子上,构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向给药系统(N羧甲基1,4二氢)。

靶向给药的研究仍然面临许多实质性的挑战:提高药物在靶组织中的生物利用度;提高TDDS对靶组织和细胞的特异性;从而使生物大分子更有效地在作用靶点释放并进入靶细胞;体内代谢动力学模型;质量评价项目和标准、体内生理功能等问题是研究的重点。随着靶向给药系统研究的深入,新的靶向给药途径和新的给药方式会不断出现,遇到的问题也会逐步得到解决。靶向给药的研究不仅具有理论意义,而且将产生明显的经济效益和社会效益。

参考

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