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肝癌介入治疗的现状与评价

吴博文徐爱民潘泽亚

中国实用外科杂志2003年2月第23卷第12期。

原发性肝癌(HCC)是我国高发的恶性肿瘤之一。近年来,我国HCC的治疗取得了显著的成绩,尤其是手术切除的疗效。90年代后,HCC术后总体5年生存率达48.6%,其中小HCC达73.3%。但是,由于大多数肝癌发现得晚或早,它们在肝脏中扩散;肝癌患者大多伴有严重的肝硬化和肝功能异常;由于年龄或其他疾病的限制,临床肝癌患者只有不到25%具备手术切除条件,肝癌术后复发率也很高。对于这些失去手术机会或不具备根治性切除条件的患者,以介入为主的各种非手术疗法的综合治疗得到了很大的发展并取得了一定的效果,成为进一步提高肝癌疗效的重要手段。介入治疗是这些非手术疗法中最有效的方法,在临床上得到广泛应用。

肝癌介入治疗是在影像学方法指导下的局部治疗。主要包括放射介入治疗和超声介入治疗。现将临床常用的介入治疗方法综合介绍如下。

1,肝癌的放射介入治疗

放射介入治疗应用于临床已有30余年,主要方法是经导管动脉化疗栓塞术(TACE),已被广泛应用,疗效肯定,已成为不可切除肝癌非手术治疗的首选方法。肝癌95%-99%的血供来自肝动脉系统。经肝动脉灌注化疗后,肿瘤局部药物浓度可达全身的100-400倍,增强了抗肿瘤效果,明显降低了全身毒性。栓塞可阻断肿瘤的血供,使肿瘤严重缺血坏死,进而纤维化萎缩,有助于肿瘤的二期切除;肿瘤局部坏死液化也有助于缓解肿瘤疼痛;研究表明,TACE还有助于激发免疫效应,提高机体抗肿瘤能力。

1.1 ace的适应症和禁忌症:

适应症如下。(1)不能根治性切除的肝癌,无严重肝功能障碍,无门静脉主干完全梗阻;(2)肿瘤占

肿瘤疼痛、出血和动静脉瘘;(5)肝癌切除术后的预防性治疗。禁忌症:(1)肝功能损害,血清总胆红素、天冬氨酸转氨酶>:正常2次,中度腹水;(2)凝血功能明显异常,有出血倾向,白细胞≤3.0×109,血小板≤50×109;(3)门静脉癌栓广泛(左右分支)或主干闭塞(但可作为TAI);(4)近期出现明显门静脉高压或上消化道静脉曲张出血;(5)肝脏

肿瘤占全肝的70%以上(如果肝功能正常,可使用少量碘油分次栓塞);(6)广泛的肝内或肝外转移;(7)全身状况不佳或心、脑、肺、肾等其他器官有严重疾病的患者。

肝动脉灌注常用药物为5-Fu,选择顺铂、卡铂、丝裂霉素、表阿霉素联合使用。常用的栓塞药物有碘油、明胶海绵和各种材料的微球(包括药物和放射性同位素)。

1.2放射介入治疗的并发症

TACE后常见的反应有恶心、呕吐、肝区剧烈疼痛、食欲不振、发热等。,偶尔还有胆囊炎甚至胆囊坏疽和腹膜炎;应严格预防胃粘膜糜烂、溃疡、食管静脉曲张出血和肝或肾功能衰竭。

1.3放射介入治疗的疗效及争议问题

经过多年大量病例的治疗实践,人们认识到TACE可以提高患者的生活质量,延长生存期。

第二军医大学长海医院和东方肝胆外科医院(1999)报告TACE病例超过000例,治疗后5年生存率分别为45%-77%、17-22%和6-13%。经TACE治疗后,肿瘤缩小,获得二期切除,占TACE总例数的6.2-11.2%。二次切除患者的5年生存率与小肝癌患者相似。少数病例经多次TACE和综合治疗后肿瘤缩小消失,部分病例已存活10-20年以上,达到疗效。

TACE治疗仍存在许多缺点和困难,影响其疗效。(1)门静脉癌栓患者的治疗。肝癌合并门静脉癌栓可达62.2-90.2%,此类患者若放弃治疗,生存期仅为3-6个月。因此,TACE治疗门静脉分支癌栓是国内外文献的共识。目前,对于TACE是否适用于门静脉癌栓的治疗,众说纷纭,相当一部分国内作者持否定意见。根据第二军医大学长海医院和东方肝胆外科医院10000余例TACE病例的观察研究,门静脉血供并非完全被门静脉主干癌栓阻断。即使完全阻断,其周围已经形成了许多曲折的小静脉进入肝脏,这些侧支循环仍然可以维持TACE后肝脏的血液供应。Ralls发现,即使是同一个病人,门静脉流向肝脏的血流也不是恒定的。当肝动脉血流受阻时,从肝脏流出的门静脉血流就会变成流向肝脏的血液,以满足肝脏供血的需要。此外,肝脏可以从门静脉血液中提取高比例的氧,以提高门静脉循环的更有效利用,这表明肝脏具有防止缺血性坏死的能力。因此,我们认为门静脉癌栓患者一般肝功能良好

TACE后能安全度过危险期。也有人提出,经门静脉穿刺注射IL-2联合TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓,可提高患者的疗效。(2)目前对于可切除肝癌术前是否应行TACE存在不同意见。大多数作者认为,对于可以一期根治性切除的肝癌,尤其是直径小于5 cm的单个肿瘤,不需要术前TACE。对于较大的肿瘤(> > 10cm),无包膜,边界不清,紧贴肝脏内大血管;对于周围有亚病灶或多发结节的肝癌,很难进行根治性切除。反而容易在手术刺激后短时间内复发,比术前扩散更快,还会促进肝外转移。此类肿瘤应在术前进行TACE。若肿瘤明显缩小,周围亚病灶坏死,肿瘤周围形成炎性包膜,使边界变得清晰,可再次进行二次切除,其5年生存率为62.65438±0%。如果TACE治疗后肿瘤没有缩小,没有达到根治性切除的条件,我们认为继续综合非手术治疗的生存时间仍然比勉强姑息性手术切除的生存时间长。(3)肝癌切除术后选择性预防性TACE是提高肝癌疗效的重要手段。术后TACE的主要作用是通过DSA确认术后是否有残留的小癌灶,并进一步杀伤。有报道对术后高危复发病例(肿瘤无包膜、卫星结节、未达到根治性切除标准、PCNA指数高或p53表达强阳性)行TACE治疗的前瞻性对照研究表明,TACE组与术后单纯根治性治疗。

与切除组相比,前者肝内复发率由52.3%下降到62.5%,4年生存率由33.5%提高到53.7%,提高了疗效。(4)影响TACE疗效的因素。近年来,有学者进行了前瞻性随机对照研究,认为TACE确实能杀死肿瘤,提高中晚期肝癌的疗效,但也有相当一部分病例显示了这种疗法的局限性,甚至表现出了更差的疗效。研究表明,经TACE治疗后,73%的肝癌患者虽然有50%以上的肿瘤组织坏死,但只有5%的肿瘤组织完全坏死,剩余的癌细胞将具有或产生更强的增殖和侵袭能力。比如有的病例肝脏有多发或弥漫性播散灶,有的TACE后短时间内肺部有多发转移灶。此外,肝癌结节和包膜周围区域由门静脉供血。TACE后,肿瘤周围或包膜下常有存活的癌细胞,周围侧支供血建立快,残留癌组织增生快。肝癌患者常伴有肝硬化和门静脉高压。TACE后大部分患者出现肝功能损害,部分患者出现上消化道出血、肝功能衰竭等严重并发症。反复TACE治疗后会造成肝脏萎缩,肝功能严重失代偿,进一步加重病情恶化。也有报道认为TACE不能阻止门静脉癌栓引起的肝内转移,使药物栓塞不完全,甚至促进肝内播散和转移。此外,肿瘤大小、肿瘤血供、肝功能等都是影响TACE疗效的因素。

1.4如何进一步提高TACE的疗效

鉴于上述影响TACE疗效的因素,目前除了改进手术方法外,还采用以TACE为主的综合疗法来提高疗效。例如,微导丝用于精细超选择性地插入到带有肿瘤的肝段或甚至肝亚段或远端肿瘤供血动脉中。

脉冲,使肿瘤在高浓度化疗药物的作用下完全坏死,血管得到大剂量栓塞剂的最大程度栓塞;如果有肿瘤血管的动脉-门静脉瘘,栓塞剂可进入门静脉分支,使荷瘤动脉和门静脉分支的血供受阻,导致肿瘤完全坏死,同时最大限度地保护肝组织;此外,重视寄生血管的治疗是提高TACE疗效的措施。

近年来国内报道TACE经肝动脉导管注入放射性同位素,在化疗栓塞的基础上内照射治疗肝癌,3年和5年生存率提高到74%和56%。自Kan等提出肝癌具有双重血供后,肝动脉和门静脉双重化疗的临床研究报道增多。据报道,经肝动脉和门静脉双重化疗及瘤内注射碘油和乙醇后,肝癌的两年生存率可由265,438±0%提高到39.6%。还有用球囊导管暂时阻断肿瘤肝静脉和超选择性TACE的研究,其疗效明显高于单纯TACE。但这种新技术发展时间短,案例少,很难评价。

另外,大剂量碘油栓塞、高温碘油热栓塞或TACE配合中药(华蟾素、喜树碱等。),或TACE联合放疗、无水乙醇注射、微波凝固或射频消融,结合免疫和中药治疗可进一步提高对肝癌的疗效。

2.肝癌的超声介入治疗。

由于各种原因,如肝功能异常、其他严重疾病、肿瘤位置和大小等。、暂时不能手术治疗的肝癌,可在b超引导下进行局部治疗,包括瘤内药物注射、微波凝固、射频消融、氩氦刀局部冷冻等。近年来,这种疗法在国内外开展较多,并取得了快速进展。

2.1经皮肿瘤内药物注射

注射用药物包括无水乙醇、醋酸、高温蒸馏水或盐水等。其中,瘤内无水乙醇注射(PEI)是治疗肝癌的一种简单、安全、适应证广且有效的方法,已引起临床重视,应用最为广泛。第二军医大学东方肝胆外科医院总结2000例肝癌患者,经31000次PEI治疗后,肿瘤坏死缩小率可达61.5-87.9%,直径小于3 cm的肿瘤2年、3年、5年生存率可达85%、80%、55%,疗效不亚于根治性手术切除。5 cm以上患者的2年和3年生存率也达到37.8%和65,438+05%,延长了患者的生存时间。作者认为,如果能将TACE与其他疗法结合起来,疗效可进一步提高。瘤内注射15-50%醋酸比PEI具有更强的组织渗透性和更大的浸润范围,对肿瘤组织的损伤是PEI的1倍以上,注射的剂量和次数少于PEI。Dodd等研究报道,醋酸治疗小肝癌的3年和5年生存率可达79%和49%,完全可以替代手术切除。

近年来,国内外也有高温蒸馏水(PHDI)或生理盐水瘤内注射治疗的报道。疗效与PEI相似,但副作用少,安全性高。据报道,经PHDI治疗后,肿瘤坏死率达到865,438±0.2%(56/69)。

对直径小于6 cm的肝癌疗效优于PEI。但由于注射量大,肿瘤内压力大,是否会引起肿瘤扩散等并发症,效果如何,还有待大量病例观察。

2.2射频消融治疗

这是肝癌微创治疗的新技术。近年来国内外文献报道较多,疗效颇为肯定。Rossi等报道39例结节直径小于4 cm的小肝癌和11例转移性肝癌的中位生存期为射频治疗后44个月,平均随访约22.6个月,局部复发率小于10%。本组原发性肝癌的1、3、5年生存率分别为94%、68%、40%。第二军医大学东方肝胆外科医院(2001)报道100例肝癌经射频治疗,63例治疗后< 5 cm肝癌总有效率96.4%,瘤体完全凝固坏死,存活1年以上59例(仍在随访中)。认为射频治疗小肝癌可达到与根治性切除相同的效果。国内另一组报道也认为直径≤3cm的肝癌组织坏死率可达90-100%,疗效好,生存期延长。此疗法适用于肝功能差、年龄大或不适合手术治疗者;或者肿瘤位于肝脏中央,在肝门区;或手术困难的复发性肝癌(< 5 cm,尤其< 3cm);无手术指征的大肝癌也可尝试,结合TACE综合治疗可提高疗效。虽然+疗法具有安全、适应症广、疗效可靠等优点,但也要注意穿刺出血、脓肿形成、邻近器官损伤、穿孔等并发症。有黄疸、腹水、凝血功能障碍、肿块巨大、与胆道关系密切的肿瘤应考虑禁忌。

2.3微波固化(MCT)疗法

通过微波的热效应,将肿瘤组织加热到50℃以上,导致肿瘤组织凝固坏死。这种疗法在国内外都有使用。

经多年应用,取得了显著疗效。

SATO报道用MCT治疗19例不能切除的肝癌(直径5-9厘米)。31个病灶中,28例完全消融治愈,2例长期存活,10例无瘤存活10-64个月,3例有瘤存活17-22个月。国内一组报道了27例44个直径小于3 cm的肝癌结节。经MCT治疗后,肿瘤完全消融率为95.5%,1、2、3年生存率分别为96.2%、81.4%、81.4%,表明MCT对肿瘤有满意的疗效,特别是对肝硬化、肝功能严重者。另据报道,这种疗法可导致并发症,如肝功能衰竭、出血、外周器官特别是胆道损伤等。应注意适应证的选择和精心操作。

2.4氩氦刀靶向冷冻消融术

冷冻疗法治疗肝癌在国内外已开展多年,并取得了一定的效果。氩氦刀冷冻保存是近年来发展起来的新技术

临床上发展起来的一种新的冷冻治疗技术,氩氦刀通过四个或八个隔热超导刀插入肝肿瘤组织,可以单独使用,也可以组合使用。由于超导刀是空心的,当输出高压氩气时,在1分钟内将刀尖区域冷却到-140℃,肿瘤组织呈冰球状,冷冻15-20分钟。理想的治疗方法是在b超下可以看到冰球超出肿瘤范围1cm以上。冷冻后开启氦气加热系统,使刀尖温度升高,病变区解冻,几分钟内升至20-45℃,解冻时冰球膨胀爆裂,也可对肿瘤组织造成严重损伤,然后重复上述循环。

此疗法的适应证为:(1)患者身体状况良好,无其他重要疾病;(2)肝功能正常或轻度异常,儿童A或B;(3)肿瘤少于3个,直径小于5厘米;(4)由于某种原因不能施行手术或

其他疗法疗效差的患者。对于较大的肿瘤,可先后试用多把超导刀,或术中多点穿刺治疗,术后结合TACE等治疗仍可获得较好疗效。氩氦刀剖腹手术时,由于是直视下操作,可以使用5-8cm大直径超导刀,多点穿刺,这种疗法也可用于半肝内的大肿瘤。国外作者报道有许多转移性肝癌采用冷冻疗法治疗。国外作者报道了123例转移性肝癌。治疗后5年生存率为44%,5年无病生存率为30%,10年生存率为19%,疗效显著。对于> 5 cm的大肝癌,TACE治疗仍有相当的治愈率,并明显延长患者生存期。作者研究发现,患者术后CD3+、CA4+、CD8+和NK细胞等免疫指标明显升高,提示该疗法可刺激机体免疫功能,增强抗肿瘤效果。上海东方肝胆外科医院氩氦刀治疗肝癌31例(原发性21例,转移性10例)。肝癌直径≤5厘米。治疗后AFP转阴率达80%,CT和MRI复查显示肿瘤坏死率为66.7%。由于这种疗法具有创伤小、恢复快、不影响机体免疫功能、往往疗效好等优点,这种新技术在我国逐渐发展起来。并发症包括针道或肝包膜出血、上消化道出血、邻近器官损伤、血红蛋白尿甚至肾功能不全。对于较大肿瘤的治疗,应使用输液或电热毯,防止术中冷休克;术后用碱性尿和利尿来保护肾脏。如何上传文件