雷公藤纸
2023年2月23日，美国伦奎斯特研究所高级研究员、加州大学洛杉矶分校教授研究组和广东省计划生育科学技术研究所唐研究组在《自然通讯》上联合发表了题为《曲普利酮是雄性小鼠体内可逆的非激素雄性避孕剂和非人引物》的研究报告，带来了一种理想的雄性避孕产品。
报道指出，口服雷公藤内酯醇可诱发雄性大鼠和雄性食蟹猴精子畸形，使精子失去活动力和受精能力，从而达到避孕效果。试验表明，该方法有效率接近100%，且无明显副作用。一旦停药，男性生育能力完全可以恢复。还初步阐述了雷公藤内酯醇的作用靶点和避孕机制，认为雷公藤内酯醇是一种极具转化和应用前景的非激素类男性避孕候选药物。
10.1038/s 41467-021-21517-5
早在2009年，魏延教授就提出了以精子发生的单倍体阶段为目标开发男性非激素类避孕药的观点[2]。在寻找能作用于精子装配后期关键蛋白的化合物的过程中，从雷公藤中提纯的近百种化合物(F，图1A)引起了魏延教授的注意。雷公藤作为传统中药，常用于治疗类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮等。[3]，但长期使用该药常引起男性不育[4]。这引起了研究者的关注，试图从雷公藤提取物中寻找“抗精子”成分[5-9]。
图1。(一):雷公藤。(b，c):停药后生育能力恢复的雄性大鼠和雄性食蟹猴的后代。
雷公藤甲素和雷公藤内酯醇虽然是雷公藤中含量较高的两种化合物，但在研究中表现出严重的肝毒性和生育不可逆性[10-13]。2012，魏延教授通过不断探索，发现曲匹通在雄性大鼠中具有良好的避孕效果和可逆性。为了进一步测试这种化合物在灵长类动物中的有效性，的研究小组与唐的研究小组合作。
在这项新研究中，研究人员首先讨论了雷公藤内酯醇对雄性小鼠和食蟹猴的避孕效果和长期效果。雄性成年小鼠连续4周每天口服雷公藤内酯醇0.8 mg/kg(最低有效剂量)，其精子严重变形，失去活力，不能使有生育能力的雌性小鼠怀孕。而雄性成年食蟹猴(9-13岁，4.96-11.8kg)口服雷公藤内酯醇0.1mg/kg(最低有效剂量)5周，精子开始变形，活力下降，数量减少，也未能使有生育能力的雌性食蟹猴受孕。小鼠长期用药6个月，食蟹猴长期用药126周(2.4年)，可维持长期不育，未见明显副作用。
然后，研究人员讨论了雷公藤内酯醇对雄性小鼠和食蟹猴的避孕可逆性。雄性C57BL/6小鼠口服0.8mg/kg雷公藤内酯醇4周后，停药。4周后，小鼠的精子形态和精子活动力恢复正常，使具有生育能力的雌性小鼠能够怀孕并生下健康的后代(图1B)。食蟹猴口服0.1mg/kg雷公藤内酯醇8周后，5-6周后，食蟹猴精子形态、精子活力和精子数量恢复正常，使雌性食蟹猴能够怀孕并产下健康的猴子(图1C)。
与其他药物不同，避孕药是给正常成年人服用的，所以其安全性非常重要。在这项研究中，研究人员系统地讨论了雷公藤内酯醇的安全性。成年雄性食蟹猴口服雷公藤内酯醇期间，食欲、睡眠、精神状态、血常规、肝肾功能、激素水平无明显异常。在雄性小鼠中，雷公藤内酯醇的EC50为0.1mg/kg，远低于其最低有效剂量0.8mg/kg和LD50 300mg/kg。
研究人员通过DARTS技术、乙醇酸磁珠亲和纯化技术、质谱技术等方法，筛选鉴定出雷公藤内酯醇的作用靶点为结珠蛋白(JUP)，并提出了雷公藤内酯醇避孕作用的新机制:雷公藤内酯醇联合JUP干扰了JUP与SPEM1的结合，导致精子严重变形，精子活力下降，丧失受精能力和避孕效果。
中草药是中华文明的瑰宝，凝聚着中华民族的大智慧。这项研究再次显示了中草药所蕴含的无穷宝藏。雷公藤内酯酮有望和青蒿素一样，成为挖掘中药有效成分用于药物研发和人类保健的典范。
内华达大学医学院张宗良博士、广东省计划生育科学技术研究所秦博士、内华达大学医学院博士、凯思琳·谢格博士为论文第一作者，广东省计划生育科学技术研究所唐教授和加州大学洛杉机分校教授为同一作者。
参考资料:
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