《自然》指导的生物医学文献摘要(2022年5月下旬)
在这里，研究人员报告了apo状态下人类、牛和大鼠NTCPs的cryo-EM结构，这揭示了跨膜通道的存在和底物的可能运输途径。
此外，在LHBs的肉豆蔻酰化preS1结构域存在下的人NTCP的结构，以及突变和转运实验的分析，显示了一种结合模式，即preS1与底物竞争NTCP胞外通道的开放。重要的是，preS1结构域的相互作用分析可以解释人类NTCP中自然发生的HBV不敏感突变的机制。总之，他们的研究结果为HBV识别和理解哺乳动物钠依赖性胆汁酸转运机制提供了结构框架。
据报道，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染影响全球超过2.9亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，据估计每年导致82万人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)和宿主的牛磺胆酸转运蛋白(NTCP)之间的分子相互作用，牛磺胆酸转运蛋白是一种从血液到肝细胞的钠依赖性胆汁酸转运蛋白。然而，病毒-转运蛋白相互作用的分子基础仍不清楚。
来源:/articles/s 41586-022-04845-4
美国加州大学的Arash Komeili研究小组在这项研究中取得了进展。他们发现不同的基因簇诱导了细菌铁小体细胞器的形成。这一成果发表在2022年5月18日出版的《自然》杂志上。
在这项研究中，研究人员发现了一个与铁结合的隔间，这里命名为“铁小体”，这是之前在厌氧细菌弧菌磁脱硫中发现的。使用蛋白质组学方法，研究人员鉴定了三种铁小体相关(Fez)蛋白，它们在d？磁石参与了铁小体的形成。Fez蛋白由特定的操纵子编码，包括FezB，它是p1b-6-ATPase，存在于不同系统发育和代谢的细菌和古细菌中。研究人员揭示了另外两种细菌物种，沼泽红假单胞菌和腐败希瓦氏菌，通过它们的六基因fez操纵子产生铁小体。
此外，还发现fez操纵子在外源宿主中也能形成铁小体。用s？作为一个模型，研究表明，铁小体可能在无氧适应铁饥饿中发挥作用。总的来说，这项工作发现了铁小体可能是一种新型的铁储存细胞器，并为研究其在许多微生物中的形成和结构奠定了基础。
据了解，细胞内铁稳态对机体非常重要，它是通过严格调节铁的输入、流出、储存和代谢来维持的。铁储存最常见的模式是使用蛋白质区室，如铁蛋白和相关蛋白质。虽然已经发现了脂质结合铁室，但是它们的形成和功能基础仍然未知。
来源:/articles/s 41586-022-04741-x
德克萨斯大学西南医学中心的研究小组彼得·M·道格拉斯(Peter M Douglas)发现，小G蛋白天竺葵的酰化作用可以监测细胞内脂质稳态。这一成果发表在2022年5月18日出版的《自然》杂志上。
他们描述了秀丽隐杆线虫细胞内脂质监测的机制，该机制涉及核激素受体NHR-49的转录失活，该受体是通过小G蛋白RAB-11.1将香叶基香叶基酯结合到内吞小泡而分离的。脂质消耗导致的从头异戊二烯合成缺陷限制了RAB-11.1香叶基香叶天竺葵的酰化，促进了NHR-49的核转位和rab-11.2转录的激活，从而增强了转运蛋白在质膜中的滞留。因此，他们确定了细胞可以感知的关键脂质，以及与之相连的G蛋白和核受体。它们的动态相互作用使细胞能够感知脂质消耗引起的代谢需求，并通过增加营养吸收和脂质代谢做出反应。
据报道，脂质稳态的失衡会对健康产生有害影响。然而，目前尚不清楚细胞如何感知脂质消耗引起的代谢需求，并通过增加营养吸收做出反应。
来源:/articles/s 41586-022-04729-7
英国牛津大学Sebastian M. Shimeld研究组证明Hmx基因保留证实了脊椎动物颅神经节的起源。这一成果发表在2022年5月18日出版的《自然》杂志上。
他们表明，同源盒转录因子Hmx是脊椎动物感觉神经节发育的组成部分，在绦虫中，Hmx是驱动双极尾神经元分化过程的必要和充分条件，这些神经元以前被认为是神经嵴的同系物。利用绦虫和七鳃鳗转基因，他们证明了一种独特的串联重复增强子调节茎脊椎动物谱系中Hmx的表达。他们还显示了脊椎动物Hmx增强子在绦虫中明显强大的功能，表明上游调控网络的深度保存跨越了脊椎动物的进化起源。这些实验证明了绦虫和脊椎动物Hmx之间的调节和功能保护，并指出双极尾神经元是颅感觉神经节的同系物。
研究人员表示，脊椎动物的进化起源包括与获得掠夺性生活方式有关的感觉处理创新。脊椎动物通过颅感觉神经节服务的感觉系统感知外界刺激，其神经元主要来自颅底板；然而，活体谱系之间的解剖学差异以及细胞类型和结构之间同源性分布的困难阻碍了对基板和颅感觉神经节进化起源的理解。
来源:/articles/s 41586-022-04742-w
美国斯坦福大学Anthony E. Oro团队近日取得重要进展。他们的研究发现Gibbin中胚层调节上皮细胞的发育。该研究成果于2022年5月18日在线发表在《自然》杂志上。
在这里，研究人员确定了由包含Xia-gibbat-hook DNA结合基序的1 (AHDC 1)编码的蛋白Gibbin，这是早期上皮形态发生的关键调节因子。他们发现，由增强子或启动子结合的Gibbin与数十种序列特异性锌指转录因子和甲基-CpG结合蛋白相互作用，调节中胚层基因的表达。Gibbin的缺失导致GATA3依赖的中胚层基因的DNA甲基化增加，以及发育中的真皮和表皮细胞类型之间信号通路的丢失。
值得注意的是，由Gibbin突变的人胚胎干细胞衍生的皮肤样器官缺乏真皮成熟，这导致表达p63的基底细胞中有缺陷的角质形成细胞分层。体内嵌合CRISPR小鼠突变体揭示了Gibbin依赖性发育模型的一系列缺陷，这些缺陷影响了反映患者表型的颅面结构、腹壁闭合和表皮分层。他们的结果表明，在夏-吉布斯和相关综合征中看到的模式表型源于由基因特异性DNA甲基化决定的异常中胚层成熟。
据报道，人类发育中正确的外胚层模型需要先前确定的转录因子，如GATA3和p63，以及来自区域中胚层的位置信号。然而，外胚层和中胚层因子在稳定基因表达和家系决定中的作用机制尚不清楚。
来源:/articles/s 41586-022-04727-9
美国斯隆-凯特林癌症中心的Vinod P. Balachandran等研究人员发现，新抗原的质量可以预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。相关论文于2022年5月19在线发表在《自然》杂志上。
研究人员表示，癌症免疫编辑是癌症的标志，这表明淋巴细胞会杀死更多免疫原性癌细胞，使免疫原性较低的克隆在人群中占主导地位。虽然已经在小鼠中得到证实，但免疫编辑是否在人类癌症中自然发生仍不清楚。
为了解决这个问题，研究人员调查了70例人类胰腺癌在10年间是如何进化的。研究人员发现，尽管有更多的时间积累突变，但胰腺癌的罕见长期存活者在原发肿瘤中具有更强的T细胞活性，他们的复发肿瘤具有更低的遗传异质性和更少的免疫原性突变(新抗原)。为了量化免疫编辑是否是这些观察的基础，研究人员通过两个特征来推断新抗原是否具有免疫原性(高质量)，这两个特征基于新抗原与已知抗原相似性的“非自同构”，以及新抗原与野生型肽不同地结合MHC或激活T细胞所需抗原距离的“自同构”。利用这些特征，研究人员估计癌症克隆的适应性是T细胞识别高质量新抗原的总成本被致癌突变的益处所抵消。
通过这一模型，研究人员预测了肿瘤的克隆进化，发现胰腺癌的长期存活者会发展为具有更少优质新抗原的复发性肿瘤。因此，研究人员展示了人类免疫系统自然编辑新抗原的证据。此外，研究人员提出了一个模型来预测免疫应激如何诱导癌细胞随着时间的推移而进化。更广泛地说，这些结果表明，免疫系统从根本上监控宿主的基因变化，以抑制癌症。
来源:/articles/s 41586-022-04735-9
美国斯坦福大学的马克·j·修尼泽和萨德格·易卜拉希米等研究人员合作揭示了感觉皮层编码和区域间交流的新兴可靠性。2022年5月19日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。
研究人员对同时执行视觉辨别任务的小鼠的八个新皮层区域的神经元活动进行了成像，结果得到了超过265，438+0，000个神经元的纵向记录。分析表明，整个新皮层的事件序列是从静止状态开始，到达感知早期，通过任务反应形成的。在静止状态下，大脑皮层有一个功能连接模式，由享受* * *活动* *的区域群识别。在感官刺激开始后的大约200毫秒内，这种连接被重新安排，不同的区域* * *享受* * *变化和任务相关的信息。
在这种短暂的状态下(持续约300毫秒)，区域间感觉数据传递和感觉编码的冗余度达到峰值，反映了任务相关神经元间相关性波动的短期增加。刺激开始后约0.5秒，视觉表征达到更稳定的形式，其结构对于单细胞反应中的显著和日常变化是强有力的。刺激出现后约1秒，一个全局波动模式传达了小鼠对每个测试区域的即将到来的反应，并与携带感官数据的模式正交。
一般来说，新大脑皮层通过短期促进感知开始时的感觉编码冗余，细胞可变性的稳健神经群编码和大范围的区域间波动模式来支持感觉表现，这些模式以不受干扰的方式传输感觉数据和任务反应。
据了解，可靠的感觉辨别必须来自高保真的神经表征和脑区之间的交流。然而，新皮质感觉处理如何克服神经元感觉反应的巨大可变性仍不确定。
来源:/articles/s 41586-022-04724-y
最近，斯坦福大学的Jesse M. Engreitz及其团队的最新研究揭示了人类增强子和启动子序列的相容性规则。相关论文于2022年5月20日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员设计了一个名为ExP STARR-seq(从转录活性调控区对启动子X进行测序)的高通报告测试，并将其应用于研究人类K562细胞中1000增强子和1000启动子序列的组合相容性。研究人员确定了一个增强子-启动子相容性的简单规则:大多数增强子以相似的量激活所有启动子，内在增强子和启动子的活性以倍数组合来确定RNA输出(R2=0.82)。
此外，两种类型的增强子和启动子显示出微妙的偏好效应。看家基因的启动子包含内置的激活基序，如GABPA和YY1，这降低了启动子对远端增强子的响应性。不同表达的基因的启动子缺乏这些基序，对增强子表现出更强的反应性。总之，这种对增强子-启动子相容性的系统评价表明，在人类基因组中，存在一种由增强子和启动子类型调节的倍增模式来控制基因转录。
据了解，人类基因组中的基因调控是由远程增强子控制的，它可以激活附近的特定启动子。这种特异性的一个模型是启动子可能对一些增强子的序列编码有偏好，例如由相互作用的转录因子或辅因子介导。这种“生物化学相容性”模型已经被对单个人类启动子的观察和果蝇的全基因组测量所支持。然而，人类增强子和启动子之间的内部兼容程度尚未得到系统测量，目前尚不清楚如何将它们的活性结合起来控制RNA表达。
来源:/articles/s 41586-022-04877-w
美国华盛顿大学医学院David J. Pagliarini和美国摩根岭研究所Joshua j . Coon * * *近日取得重要进展。他们通过深入的多组分析确定了线粒体蛋白的功能。该研究成果于2022年5月25日在线发表在《自然》杂志上。
在这里，为了建立一个更完整的人类线粒体蛋白质的功能轮廓，研究人员利用质谱分析了200多个由CRISPR介导的HAP1敲除细胞系。这项工作产生了约830万个不同的生物分子测量值，为深入研究细胞对线粒体障碍的反应提供了基础，并为研究蛋白质的功能机制奠定了基础。在这些数据的指导下，他们发现PIGY的开放阅读框(PYURF)是一个S-腺苷甲硫氨酸依赖的甲基转移酶伴侣，支持复合体I组装和辅酶Q生物合成，在以前未解决的多系统线粒体疾病中被破坏。
研究人员进一步将推定的锌转运蛋白SLC30A9与线粒体核糖体和OxPhos的完整性联系起来，并确定RAB5IF是第二个包含导致脑-面-胸发育不良的致病变异的基因。他们的数据可以通过交互式在线MITOMICS.app资源进行探索，这表明许多其他孤儿线粒体蛋白的生物学功能仍然缺乏强有力的功能表征，并定义了线粒体功能障碍的丰富细胞特征，这些特征可以支持线粒体疾病的基因诊断。
据了解，线粒体是真核生物代谢和生物能量的中心。近几十年的开创性努力已经确定了这些细胞器的核心蛋白质成分，并将它们的功能障碍与150多种不同的疾病联系起来。尽管如此，数百种线粒体蛋白仍然缺乏明确的功能，约40%的线粒体疾病的潜在遗传基础尚未解决。
来源:/articles/s 41586-022-04765-3
加州大学洛杉矶分校的阿尔西诺·j·西尔瓦和米欧·周的研究小组共同揭示了C-C趋化因子受体5 (CCR5)可以关闭记忆链接的时间窗。相关论文发表在2022年5月25日的《自然》杂志上。
他们表明，CCR5(一种免疫受体，众所周知是HIV感染的同型受体)的表达延迟(12-24小时)增加了环境记忆形成后时间窗的持续时间，从而将该记忆与后续记忆相关联或联系起来。CCR5在小鼠背侧CA1神经元中的这种延迟表达导致神经元兴奋性降低，进而负性调节神经元的记忆分配，从而减少背侧CA1记忆集之间的重叠。减少这种重叠会影响一个记忆触发另一个回忆的能力，所以关闭记忆链接的时间窗。
他们的研究结果还表明，与年龄相关的Ccr5及其配体CCL5的神经元表达增加会导致老年小鼠的记忆连接受损，这可以通过CCR5敲除和美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物来逆转。抑制这种受体具有临床意义。总之，这里报道的结果提供了对形成记忆联系时间窗的分子和细胞机制的见解。
据介绍，现实世界的记忆是在特定的环境中形成的，通常不会孤立地获得或回忆。时间是记忆组织中的一个关键变量，因为时间接近的事件更有可能有意义地相关，而时间间隔长的事件则没有。尚不清楚大脑如何区分不同的时间事件。
来源:/articles/s 41586-022-04783-1
德国海德堡大学的罗希尼·库纳发现，错误的连接和异常的末端器官靶向可以导致神经病理性疼痛。这一成果在线发表在2022年5月25日出版的《自然》杂志上。
在神经损伤后超过10个月的时间里，研究人员以纵向和非侵入性的方式对基因标记的纤维群进行成像。这些纤维组感知皮肤周围的有害刺激(伤害感受器)和温和触摸(低阈值传入)，并跟踪这些小鼠的疼痛相关行为。完全失神经的皮肤区域最初失去感觉，逐渐恢复正常敏感，损伤数月后出现明显的异常疼痛和厌恶轻触。这种神经再支配引起的神经病理性疼痛与伤害感受器有关。这些伤害感受器延伸到去神经区域，准确地再现神经支配的初始模式，由血管引导，在皮肤中显示不规则的终末连接，并降低用于模拟低阈值传入的激活阈值。
相比之下，低阈值传入神经(通常介导损伤后完整神经区域的触觉和异常疼痛)不会重新建立神经支配，导致触觉终末器官如仅具有伤害感受器的迈斯纳小体的异常神经支配。敲除与伤害感受器相关的基因，彻底消除了神经再支配的异常疼痛。因此，本研究结果揭示了神经再支配过程中结构可塑性、终末连接异常和伤害感受器受损导致的慢性神经病理性疼痛的机制，为临床观察到的患者负担重的矛盾感提供了机制框架。
据了解，神经损伤可导致慢性疼痛和对软触摸过度敏感(异常性疼痛)，以及受伤和未受伤的神经聚集区的感觉丧失。改善这些混合且矛盾的症状的机制尚不清楚。
来源:/articles/s 41586-022-04777-z
星形胶质细胞在不同疾病中的反应性转录调控是不同的，这一成果是由加州大学的迈克尔·v·索夫罗纽(Michael V. Sofroniew)和约书亚·e·布尔达(Joshua e . Bernstein)研究小组取得的。这一成果于2022年5月25日发表在《自然》杂志上。
研究人员通过结合生物学和信息学分析(包括RNA测序、蛋白质检测、转座酶可及染色质测定、高通量测序(ATAC-序列)和条件性基因删除)预测转录调节因子。这些调节因子调节了超过65，438+02，000个与小鼠和人类不同中枢神经系统疾病中星形胶质细胞反应相关的差异表达基因(deg)。与星形胶质细胞反应相关的DEG在疾病中表现出明显的异质性。转录调节因子也存在疾病特异性差异，但研究人员发现了一组61的核心转录调节因子，它们在这两个物种的许多疾病中都很常见。实验表明，DEG的多样性是由不同转录调控因子和特定细胞内环境的相互作用决定的。
值得注意的是，相同的反应性转录调节因子可以调节不同疾病中显著不同的DEG队列。不同疾病间转录调控因子对DNA结合基序的可及性变化明显不同。对DEG变化至关重要的调节可能需要多种反应性转录调节因子。通过调节反应性，转录调节因子可以显著改变疾病结局，并可用作治疗靶点。这项研究提供了与疾病相关的反应性星形胶质细胞DEG和预测转录调节因子的可搜索资源。结果表明，与星形胶质细胞反应性相关的转录变化是高度异质性的，通过细胞内环境特异性的转录调控因子的组合，可以产生大量潜在的DEG。
据报道，星形胶质细胞对中枢神经系统的疾病和损伤有反应，反应性变化会影响疾病的进展。这些变化包括DEGs，但对DEGs的背景多样性和调控知之甚少。
来源:/articles/s 41586-022-04739-5
最近，以色列魏茨曼科学研究所的Karina Yaniv，Rudra N. Das等研究人员发现，淋巴转分化可以产生专业化的血管。相关论文于2022年5月25日在线发表在《自然》杂志上。
利用斑马鱼臀鳍的循环成像和谱系追踪，研究人员发现了一种通过淋巴管内皮细胞(LECs)从早期发育到成年的转分化形成专业化血管的机制。此外，研究人员还证明了成人生物体内来源于淋巴液和血液内皮细胞(EC)的臀鳍血管的功能差异，揭示了细胞本体与功能的关系。研究人员进一步使用单细胞RNA测序分析来描述转分化过程中涉及的不同细胞群和过渡状态。
最后，结果表明，与正常发育相似，在臀鳍再生过程中，血管从淋巴管重新衍生，表明成鱼的LEC保留了产生血液EC的功效和可塑性。总的来说，本研究强调了通过LEC转分化形成血管的先天机制，并为细胞个体发育和内皮细胞功能之间的关系提供了体内证据。
据了解，细胞的谱系和发育轨迹是决定细胞身份的关键因素。在血管系统中，血管和淋巴管的EC通过分化和特化来满足各器官独特的生理需求。尽管已经证明淋巴管来自多种细胞来源，但LEC不知道还会产生其他类型的细胞。
来源:/articles/s 41586-022-04766-2
德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Thomas Boehm和Dominic Grün等研究人员合作，揭示了两种祖先类型的双潜能胸腺上皮细胞的发展趋势。相关论文于2022年5月25日在线发表在国际学术期刊《自然》上。
研究人员将单细胞RNA测序(scRNA-seq)与基于CRISPR-Cas9的新细胞条形码系统相结合，以确定小鼠胸腺上皮细胞随时间的质量和数量。这种双重方法使研究人员能够识别两个主要的祖先群体:早期双潜能祖先群体偏好皮质上皮，产后双潜能祖先群体偏好髓质上皮。研究人员进一步证明，持续提供Fgf7自分泌导致胸腺微环境持续扩张，而不会耗尽上皮祖细胞池，这表明存在调节胸腺造血活性程度的策略。
据介绍，胸腺内T细胞的发育对细胞免疫非常重要，依赖于器官型胸腺上皮微环境。与其他器官相比，胸腺的大小和细胞组成异常，如发育早期生长迅速，T细胞输出量高，然后随着年龄的增长，胸腺上皮细胞功能逐渐丧失，初始T细胞输出量减少。ScRNA-seq在年轻和年老的成年小鼠中发现了胸腺上皮细胞意想不到的异质性；然而，产前和产后上皮祖细胞的推定身份和发育动力学尚未解决。
来源:/articles/s 41586-022-04752-8
西奈山伊坎医学院的Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller和其他研究人员发现，大脑运动和恐惧回路在急性压力下调节白细胞。2022年5月30日，《自然》在线发表了这一成果。
研究人员发现，在小鼠急性应激期间，不同的大脑区域塑造了白细胞的分布和全身的功能。利用光遗传学和化学遗传学，研究人员证明了运动回路通过趋化因子诱导中性粒细胞从骨髓快速动员到周围组织，趋化因子从骨骼肌吸引中性粒细胞。相反，室旁下丘脑通过直接和细胞内糖皮质激素信号控制单核细胞和淋巴细胞从次级淋巴器官和血液向骨髓的分泌。这些压力诱导的、反向的、全人群的白细胞增多与疾病易感性的改变有关。
一方面，急性应激通过重塑中性粒细胞并引导它们被募集到受伤部位来改变先天免疫。另一方面，肾上腺素能释放激素(CRH)神经元介导的白细胞转移可以预防自身免疫性疾病，但会损害对新型冠状病毒和流感感染的免疫力。总的来说，这些数据表明，在心理压力期间，不同的大脑区域会对白细胞景观进行不同而快速的调整，从而校准免疫系统对物理威胁的反应能力。
据了解，神经系统和免疫系统错综复杂地联系在一起。虽然已经知道心理应激可以调节免疫功能，但是将大脑中的压力网络与外周白细胞联系起来的机制仍然未知。
来源:/articles/s 41586-022-04890-z