科学家揭示肝硬化的细胞发病机制|“小可”论文快报
自然
●科学家在细胞水平揭示肝硬化的发病机制。
来自英国爱丁堡大学炎症研究中心的N. C. Henderson和P. Ramachandran的研究小组在单细胞水平上发现了肝硬化的纤维化小生境。相关论文于2019-10在线发表于Nature。
为了在细胞水平上获得直接相关的发病机制，并为治疗设计提供依据，他们分析了超过100，000个人类单细胞的转录组，从而获得了健康和肝硬化人类肝脏中存在的非实质细胞类型的分子定义。
他们发现了一种与瘢痕相关的新型TREM2+CD9+巨噬细胞亚群，它在肝纤维化中扩增，从循环单核细胞分化而来，并促进纤维化。他们还定义了新型的ACKR1+和PLVAP+内皮细胞，它们在肝硬化中扩增，在形态和结构上受到疤痕的限制，并增强白细胞的运输。
新瘢痕相关巨噬细胞、内皮细胞和PDGFRα+胶原生成间充质细胞之间相互作用的多谱系配体-受体模型揭示了几种纤维形成途径的瘢痕内活性，包括TNFRSF12A、PDGFR和NOTCH信号。
他们的工作在单细胞水平上分析了人体器官意外纤维化的细胞和分子基础，并提供了寻找肝硬化合理治疗目标所需的概念框架。
据报道，肝硬化是世界上的主要杀手，目前尚无有效的抗纤维化治疗方法。
相关论文信息:
●研究并解码胎儿肝脏的造血功能。
剑桥大学的Sam Behjati、Elisa Laurenti、Sarah A. Teichmann和英国纽卡斯尔大学的Muzlifah Haniffa合作解码了人类胎儿肝脏的造血功能。这一研究成果于2019年10月9日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员对大约140000个肝脏和74000个皮肤，以及肾脏和卵黄囊细胞进行了测序，并确定了人类血液和免疫细胞在发育过程中的组成。
研究人员从造血干细胞和多能祖细胞推断分化轨迹，评估组织微环境对血液和免疫细胞发育的影响。
该研究揭示了胎儿皮肤中的生理性红细胞生成以及卵黄囊中肥大细胞、自然杀伤细胞和先天性淋巴细胞前体的存在。
研究还证明，胎儿肝脏的造血成分在怀孕期间发生了变化，远离主红系，并伴随着HSC/MPPs分化潜能的平行变化，研究人员验证了这一功能。
本研究揭示的胎肝造血综合图谱为儿科血液和免疫疾病的研究提供了蓝图，为HSC/MPP的治疗潜力提供了参考。
研究人员表示，胎儿肝脏中的决定性造血支持造血干细胞和多能祖细胞的自我更新和分化，但其在人类中的作用尚不清楚。
相关论文信息:
●新发现可用作黑色素瘤的潜在疗法。
来自美国西雅图弗雷德·哈金森癌症中心的罗伯特·k·布拉德利(Robert K. Bradley)团队与来自纽约斯隆-凯特林癌症中心的奥马尔·阿卜杜勒·瓦哈卜(Omar Abdel-Wahab)团队合作，发现了癌症剪接中非典型BAF复合物的破坏，并基于这一机制提出了一类肿瘤恶化的治疗方法。这一研究成果于2019 10 9在线发表在《自然》杂志上。
研究人员将泛癌剪接分析与阳性富集CRISPR筛选相结合，以优化促进肿瘤发生的剪接变化。
研究小组报告称，SF3B1的各种突变集中在对BRD9的抑制上，brd 9是最近描述的非典型BAF染色质重塑复合物的核心成分，该复合物还含有GLTSCR1和GLTSCR1L57。突变体SF3B1识别BRD9中异常且深的内含子分支点，从而诱导源自内源性逆转录病毒元件的毒性外显子的包封和随后的BRD9 mRNA的降解。
BRD9的消除导致CTCF相关位点的非经典BAF减少，并促进黑色素瘤的发生。BRD9是葡萄膜黑色素瘤的强大抑制剂。利用反义寡核苷酸或CRISPR介导的突变纠正SF3B1突变细胞中BRD9的错误剪接，可以抑制肿瘤生长。
据报道，SF3B1是癌症中最常见的突变RNA剪接因子，但对SF3B1突变促进恶性肿瘤的机制知之甚少。
相关论文信息:
●癌症中出现U1的剪接RNA高频突变。
加拿大多伦多大学研究小组Lincoln D. Stein的一项研究表明，U1剪接RNA在许多癌症中发生了突变。该研究成果于2019-10在线发表在《自然》杂志上。
他们报道在几种肿瘤类型中，Agt频繁出现在U1 snRNA的第三个碱基处。c体细胞突变。U1的主要功能是通过碱基配对识别肝细胞癌中5C突变与酒精中毒相关，以及慢性淋巴细胞白血病中侵袭性IGHV基因的非突变亚型。
U1突变也可使CLL患者独立接受不良预后。他们的研究证明了剪接RNA中最早的非编码驱动因子之一，并揭示了癌症中异常剪接的新机制，这可能代表了一种新的治疗靶点。
他们的发现还表明，驱动因子的发现应该扩展到更广泛的基因组区域。
据报道，癌症是由称为驱动因子的基因组变化引起的。编码基因的驱动程序有数百种，但尽管进行了深入的搜索，迄今为止只发现了少数非编码驱动程序。
最近，人们的注意力转移到了改变的RNA剪接在癌症中的作用。虽然导致各种转录类型异常剪接的驱动突变仅在蛋白质编码的剪接因子中发现，但在各种癌症类型中得到证实。
相比之下，由于表征非编码癌症驱动因子的综合挑战和snRNA基因的可重复性，剪接体非编码成分和一系列小核RNA的癌症相关变化研究很少。
相关论文信息:
非编码RNA突变可导致Shh髓母细胞瘤。
最近，加拿大患病儿童医院的迈克尔·泰勒(Michael D. Taylor)研究小组发现，反复出现的非编码突变U1-snRNA驱动了Shh型母细胞瘤的隐性剪接。2019 10 9、国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。
研究人员报告了大约50%的Sonic hedgehog髓母细胞瘤中剪接体U1的小核RNA中的高度复发性热点突变，这在其他髓母细胞瘤亚型中不存在。
在其他36种其他肿瘤类型的2442例中，发现U1-snRNA的热点突变小于0.1%。婴儿Shh-MB基本没有这种突变，97%的成人和25%的青少年有这种突变。
U1-snRNA的突变发生在5个剪接位点的连接区，snRNA突变肿瘤显著破坏RNA剪接，具有过量的5个隐性剪接事件。突变型U1-snRNA介导的选择性剪接使肿瘤抑制基因失活而使癌基因激活，是一种新的治疗靶点，并引起癌症中非蛋白编码基因的高复发和组织特异性突变。
据报道，癌症中复发性体细胞单核苷酸变异很大程度上局限于蛋白质编码基因，这在大多数儿童癌症中是罕见的。
相关论文信息:
英国医学杂志
●非酒精性脂肪性肝病与急性心肌梗死和中风风险之间的相关性。
荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心Naveed Sattar研究小组最近的一项研究分析了非酒精性脂肪性肝病与急性心肌梗死和中风风险之间的相关性。相关论文2019 10 8在线发表在《英国医学杂志》上。
研究团队收集了2015 12 31之前欧洲四个国家基于人口的电子基础健康数据库，其中意大利1542672，荷兰2225925，西班牙5488397，英国12695046。对120795名NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎患者进行了平均2.1-5.5年的随访。
在调整年龄和吸烟后，与匹配的对照组相比，NAFLD或NASH患者AMI的风险比为1.17，卒中的综合风险比为1.18。
在危险因素数据更完整的组中，调整收缩压、二型糖尿病、总胆固醇水平、他汀类药物使用和高血压后，NAFLD或NASH患者AMI的风险比为1.01，卒中的风险比为1.04。
总之，1770万患者接受常规护理。排除心血管危险因素后，NAFLD的诊断与AMI或卒中风险无关。非酒精性脂肪性肝病患者的成人心血管风险评估非常重要，但不需要以特殊的方式进行。
相关论文信息:
●中国科学家系统评价非小细胞肺癌一线治疗疗效。
广州医科大学附属第一医院何建行教授研究团队对表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的有效性和安全性进行了系统评价和网络荟萃分析。这一研究成果于2019年10月7日在线发表在《英国医学杂志》上。
研究小组在PubMed、Embase、Cochrane中央对照试验注册中心和ClnicalTrials.gov等知名数据库中搜索2019年5月20日之前符合标准的文献。
所有入选研究均比较了晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗的两种以上疗法，并报告了以下至少一项临床结局指标:无进展生存期、总生存期、客观缓解率和3级或以上不良反应。
18符合条件的试验包括4628名患者和12项治疗:EGFR酪氨酸激酶抑制剂、培美曲塞为基础的化疗、培美曲塞游离化疗和联合治疗。
与吉非替尼+培美曲塞化疗相比，奥昔替尼表现出最有利的无进展生存期，明显优于达克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、培美曲塞为主的化疗、培美曲塞自由化疗、阿法替尼+西妥昔单抗和吉非替尼+培美曲塞。
奥昔替尼和吉非替尼联合以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存益处方面也是相似的。
但联合治疗毒性更大，尤其是厄洛替尼+贝伐单抗，容易导致3级以上的严重不良事件。
不同的EGFR-TKIs表现出不同的毒性谱。对两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析显示，在外显子19缺失的患者中，奥西替尼与最佳无进展生存期相关，而在Leu858Arg突变的患者中，吉非替尼+培美曲塞化疗与最佳无进展生存期相关。
总之，与其他一线治疗相比，采用奥西替尼和吉非替尼联合培美曲塞的化疗方案可以显著提高晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。
对于外显子19缺失和Leu858Arg突变的患者，采用奥西替尼和吉非替尼+培美曲塞化疗的无进展生存期最好。
相关论文信息:
●慢性阻塞性肺疾病患者预后模型的系统审查
阿尼纳特大学医学院的伊万杰洛斯·埃万格洛(evangel OS Davis)研究团队对慢性阻塞性肺疾病患者的预后预测模型进行了系统分析和批判性评估。这项研究成果于2019 10 4在线发表在《英国医学杂志》上。
研究组系统检索了228篇符合条件的文献，描述了408个预后模型的开发，38个模型的外部验证，以及20个除COPD以外疾病的预后模型的验证。
在三种临床环境中建立了408个预后模型:门诊患者239个，住院患者155个，急诊患者14个。
在这408个预后模型中，最常见的终点是死亡率、COPD急性加重和再次住院的风险。
一般来说，最常用的预测指标是年龄、一秒用力呼气量、性别、体重指数和吸烟。在408个预测模型中，100个已经过内部验证，91个对校准后的开发模型进行了测试。
286个模型无法显示，完整方程只能显示56个模型。c统计模型可以区分311个模型。
38个模型进行了外部验证，但其中只有12个模型由完全独立的团队进行了验证。只有7个预后模型的总体偏倚风险较低。
总之，本研究对COPD患者预后预测模型进行了详细的描述和评价，发现其开发过程中存在一定的方法学缺陷，外部验证率较低。
未来的研究应侧重于通过更新和外部验证来改进这些现有的模型，并在临床实践中评估其安全性、临床有效性和成本效益。
相关论文信息:
合作事项:
提交事项:
王者之心2点击试玩。