2019-12-31 # GMP要求和R&D质量体系规定

中国GMP(版本GMP(2010):

第九条质量保证体系应当确保药品的设计和研发体现本规范的要求。第十三条:质量风险管理是在整个产品生命周期中，以前瞻性或回顾性的方式对质量风险进行评估、控制、沟通和审计的系统过程。

世卫组织和欧盟GMP要求:

GMP应包括从临床试验药物的生产、技术转让、商业化生产到产品退市的全生命周期。但是，如ICH Q10所述，药品质量管理体系可以延伸到药品生命周期的研发阶段。虽然这不是强制性的，但也应该促进创新和持续改进，加强药物开发和生产管理活动之间的联系。

2.R&D质量体系法律法规要求-ICH Q10

制药公司应该计划和实施一个工艺性能和产品质量的监控系统，以确保它们处于受控状态。有效的监控系统可以保证过程的连续性并提供相应的控制，从而保证生产出符合质量要求的产品，并确定需要改进的领域。

过程性能和产品质量监控系统在产品全生命周期中的应用

纠正和预防措施体系在整个产品生命周期中的应用

变更管理系统在整个产品生命周期中的应用

过程性能和产品质量管理在整个产品生命周期中的应用

药物开发:形成的工艺和产品知识，以及在整个开发过程中对工艺和产品的监控，可以用来建立生产控制策略。

探索产品和过程的可变性。当纠正措施和预防措施被整合到重复设计和开发的过程中时，CAPA方法可以有所作为。

变更是开发过程中固有的一部分，应该记录下来。变更管理过程的形式应与产品开发阶段一致。

技术转移:在工艺放大的过程中进行监测，可以对概念股的表现提供一个初步的指示，从而可以成功地融入生产。在传递和过程放大中获得的知识有助于进一步的控制策略。

CAPA可以用作反馈、前馈和持续改进的有效系统。

变更管理系统应提供工艺调整管理和技术转让文件。

商业化生产:应使用良好的工艺性能和良好的产品质量监控系统，以确保工艺性能得到控制，并确定改进区域。

应该使用CAPA并评估其效果。

商业生产应该有一个正式的变更管理系统。质量部门的监督应确保绩效和风险评估的科学性。

停产:一旦停产，应继续实施稳定性研究等监测措施，直至检验工作完成。应根据当地法律法规的要求，继续对售出的产品采取适当的措施。

产品终止后，CAPA应继续使用。应考虑市场上仍然存在的因素和其他可能受到影响的产品。

产品终止后的任何变更都需要经过适当的变更管理系统。

3、广东省药品注册研发质量管理指南

第二条药品R&D机构应当建立药品R&D注册质量管理体系，该体系应当覆盖影响药品R&D注册质量的所有因素，包括药品R&D质量注册的所有活动，确保所研制的药品符合预期用途和注册要求，确保药品R&D过程的质量和效率。

第七条药物研发机构应当建立符合药物研发质量管理要求的质量目标，将药物研发过程真实、完整、规范的要求系统落实到药物研发和注册申报中，确保药物研发数据真实、完整，研发过程风险可控。

第十四条药品研发机构应当设立专门的R&D质量管理部门，主要负责药品R&D注册过程中的质量管理，参与所有与质量相关的活动，并负责审核与R&D质量相关的文件。R&D质量部人员不得兼任其他部门的工作。如果药物研发机构规模有限，至少应指定合格人员从事质量管理。

4.药品管理法

第七条从事药品研发、生产、营销和使用，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息的真实、准确、完整和可追溯。

第十七条从事药物开发活动，应当遵守药物非临床研究和药物临床试验的质量管理规范，确保药物开发的全过程持续符合法定要求。

第十八条开展药物非临床研究，应当符合国家有关规定，具备与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，保证相关数据、资料和样品的真实性。

解读:新版《药品管理法》明确指出要严格药品研发过程管理。

5、中国药品注册管理程序

第二章

第十三条申请人应当提供充分、可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对所有信息的真实性负责。

第十六条药品监督管理部门在药品注册过程中，应当对非临床研究和临床试验进行现场核查和因果关系验证，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

第二十二条药物临床前研究应执行相关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

第三章

第三十五条临床试验药物应当在符合药品生产质量管理规范的车间制备，制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。申请人对临床试验所用药物的质量负责。

6、开展现场核查

中国先后发布了符合性评价和开发现场验证的要求文件；

开发现场验证主要是对药学研究(包括处方和工艺研究、样品试制、体外评价等)进行现场确认的过程。)、原始记录的审核、申报资料真实性、一致性和数据可靠性的确认、开发流程的合规性。

注:国外检查和跨国审核的重点将逐渐从QC实验室、生产和变更扩展到R&D现场。

7、制定现场检查决定的原则。

(1)对调研情况和条件进行实地确认，并对调研过程中的原始记录和数据进行复核，未发现真实性问题，与申报材料一致的，核查结论判定为“通过”。

(二)发现下列情况之一的，核查结论判定为“未通过”。1.发现了真实性问题；2.存在与申请材料不一致的；3.缺乏关键研究活动和数据的原始记录导致不可追溯性；4.存在严重的数据可靠性问题(数据可靠性原则见下页)；5.不配合检查，导致现场检查无法继续进行的。

数据可靠性原则

可追溯性归因:谁在何时或由谁执行活动获得了数据。

清晰易读:你能识别数据和所有的实验室记录吗？

同步:与工序同步生成/录入。

原件:第一手记录，可以是文字印刷材料、观察记录或经认证的复印件。

可用:记录在使用期内可用于评审、审核或检查。

长期:记录在规定的归档期限内保存完好，不易删除或丢弃。

一致:与实际生成的逻辑顺序一致，显示的记录者与实际操作者一致。

完整:无遗漏，包括所有与样本再分析相关的数据。

准确:与实际操作一致，无主观造假或客观输入错误。关于可利用的完整的完整的。