大脑叶酸缺乏症和自闭症的治疗
Ramaekers发现，与健康儿童相比，这些儿童脑脊液中的5-甲基四氢叶酸水平非常低，但他们血液中的5-甲基四氢叶酸浓度正常。因为脑脊液中5-甲基四氢叶酸的浓度可以代表全脑的叶酸水平，他将这种神经发育障碍命名为脑叶酸缺乏综合征。
在了解更多之前，我们先来看看什么是血脑屏障。
19年底，发明了第一种化学药物砷凡米娜606的大神保罗·埃利希(paul ehrlich)发现，如果他给动物注射苯胺染料，这个可怜的生物的所有器官都会被染成紫色，除了脑组织。大神一拍脑袋，肯定是愚蠢的人类动物脑子里全是水和脑细胞，没吸够苯胺就把这种现象抛在脑后了。几年后，他的学生埃德温·戈德曼(Edwin Goldmann)突发奇想，将苯胺直接注射到动物的脊髓中，却发现世界颠倒了:动物的大脑组织被染色，而身体的其他器官却没有。事实上，埃利希和戈德曼观察到的这一现象是血脑屏障存在的第一个证据。
由于血脑屏障的存在，血液中的各种成分，除了氧气、二氧化碳、血糖等基本小分子外，其他分子，包括艾氏体中的染料分子、各种药物分子，当然还有蛋白质等大分子，都不能自由通过血脑屏障进入大脑。如果要进入，这些分子需要一些特殊的手段，即获得脑毛细血管内皮细胞上各种转运蛋白的帮助。
你可以这样想象这个过程:你要见领导，领导忙得连下一分钟在哪里都不知道。我们做什么呢找他的秘书！只要秘书愿意帮你，不仅可以见见领导，还可以和领导喝两杯酒，加深感情。这些转运蛋白是血脑屏障的“秘书”。
叶酸是大脑中必需的维生素，所以血脑屏障上有一个“秘书”，叫做叶酸受体，它的工作是识别血液中的叶酸，然后将叶酸包裹起来，转运到血脑屏障的脑脊液侧。这个叶酸受体工作的好不好，决定了脑脊液中是否有足够的叶酸。
由于脑叶酸缺乏综合征患者血液中叶酸水平正常，脑脊液中叶酸水平较低，显然是叶酸受体没有尽到责任，没有携带足够的叶酸进入大脑。在基因测序大热的年代，拉梅克斯也跟风思考:这些患者体内的叶酸受体基因是否发生了突变，导致叶酸受体衰弱生病，无法履行职责？
然而，令他非常失望的是，没有一个病人的叶酸受体基因有问题！更让他失望的是，这么大的发现只能发表在鲜为人知的学术期刊《发育医学&；儿童神经病学。当然最后这句话是西兰花君的反派之心。
痛定思痛，什么叫痛！拉马克尔斯在隐居中努力工作了两年。
这次，他检查了28名确诊为脑叶酸缺乏综合征的儿童、28名同龄健康儿童和465，438+0名其他神经系统疾病患者的血清样本。结果他发现28名患者中有多达25人的血清中含有针对叶酸受体的抗体。相反，28名健康儿童的血清中没有一个有这种受体！41其他神经系统疾病患者中，没有一个人的血清中有这种受体！
拨开乌云，见天日。现在Ramaekers明白了，叶酸受体没有尽力，不是因为懒或者生病，而是被叶酸受体抗体蒙蔽了双眼！这些叶酸受体抗体与叶酸受体结合得如此紧密，以至于叶酸受体根本没有机会接触叶酸表面。。。就好像秘书被资产阶级裹上了糖衣，沉迷于每天和美女的亲密接触。他哪里有时间听你胡说八道？
如果我们就此打住，我们会低估拉梅克斯同志。他充分发挥了以仅剩的勇气追穷匪为宜，不以霸王为师，以胜攻之的伟大教导。既然知道是什么，为什么，当然也要知道不然怎么弄——只提问不解决，被当成流氓的概率很大。
既然大脑缺乏叶酸，那就补吧！
但是等一下，现在叶酸受体同志已经腐败到不能用的地步了，还能补充叶酸吗？不是应该先救叶酸受体的同志吗？
其实并不是。
原来血脑屏障上还有一个可以转运叶酸的同志叫还原型叶酸载体。与叶酸受体相比，这位作为叶酸降低携带者的同志，饭量很大，不吃饱什么都不肯干——与叶酸的结合力比较低，只有叶酸受体的千分之一，不愿意在正常血清叶酸水平下工作。不过，只要你肯花钱，大幅度提高血清叶酸水平，原则上减少叶酸携带者同志也能挑起革命重任。所以叶酸受体的同志应该是被它腐蚀了。
Ramaekers同志对28例患者补充大剂量叶酸/亚叶酸后6个月，患者脑脊液叶酸水平真的从治疗前的平均20.6(健康组82)上升到73.3，许多症状得到改善甚至大大改善:所有患者晕厥/癫痫症状明显改善，865，438+0%患者烦躁不安和睡眠障碍症状得到改善。85%的患者运动障碍和小脑共济失调症状得到改善，84%的患者头围生长迟缓症状得到改善，40%的患者精神发育迟滞或自闭症症状得到改善。
特别是，在这28名患者中，有4名被诊断为自闭症。其中3份血清叶酸受体抗体水平特别高，而其余1份血清均未检出叶酸受体抗体。大剂量补充叶酸后，虽然2名年龄较大的患者(5岁和12岁)的治疗效果相当差，但2名年龄较小的患者(2岁和3岁)的沟通能力和神经系统异常症状改善良好，未检测到叶酸受体抗体的3岁患者实际上完全恢复，进入普通学校。
做了这么多，拉梅克斯同志这次得到了丰厚的回报。论文被第一份医学杂志《新英格兰医学杂志》接受并发表，他正式成为脑叶酸缺乏综合征的鼻祖。
有了先行者，后来者跟进就容易多了。
以自闭症为例，一项追踪研究发现，约75%的自闭症儿童体内含有一种叶酸受体抗体，约25%的自闭症儿童体内同时含有两种叶酸受体抗体。另一项研究证实了这一发现:60%的自闭症儿童含有叶酸受体抗体。同时，基于这一发现，研究人员还开展了多项高剂量叶酸补充治疗自闭症的临床研究，显示出一定的治疗效果，特别是对血清中检测出叶酸受体抗体的患者。因此，如果一个自闭症患者被诊断为脑叶酸缺乏综合征，那么大剂量补充叶酸很可能会有很好的治疗效果。
至于身体怎么会耗尽一种叶酸受体抗体，Ramaekers同志的观点是:1)乳制品，包括母乳，含有一种叶酸结合蛋白；2)宝宝的肠道还没有发育完全，吃进去的一些叶酸结合蛋白还没有完全降解，悄悄渗入体内；3)免疫系统发现了这些“入侵者”，于是制造了叶酸结合蛋白抗体；4)不幸的是，这种叶酸结合蛋白与叶酸受体非常相似(91%氨基酸序列相同)，而原本针对叶酸结合蛋白的抗体也能攻击自身的叶酸受体。总之就是革命的代价，误伤了友军！
因此，Ramaekers同志特别指出，在治疗脑叶酸缺乏综合征时，最好严格避免乳制品。
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