四代头孢菌素抗生素的不同用途；反作用
一、第四代头孢菌素的概念和分类
第四代头孢是由第三代头孢发展而来的新一代头孢，但与第三代头孢有明显区别。结构上，在第三代头孢菌素的分子结构基础上，在7-氨基头孢菌素(7-ACA)母核的C-3位引入了C-3’季铵取代基；从作用机制看，上述结构变化使其能更快穿透革兰氏阴性杆菌外膜，对pbps亲和力更高，对细菌β-内酰胺酶更稳定；从抗菌谱看，对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性[1]。根据分子结构中C-7位侧链的不同，可分为两个亚类:2-氨基-5-噻唑亚类和5-氨基-2-噻唑亚类。第四代头孢菌素的分类和品种见表1 [2]。
表1第四代头孢菌素的分类
2-氨基-5-噻唑亚类
头孢匹罗(头孢匹罗)
头孢吡肟(头孢吡肟)
头孢噻利头孢丙烯
头孢醌FK-518
CP6679 YM-40220
CS-461 L-640876
DN9550 L-642946
DW-751 L-652831
MT520
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其中，头孢匹罗和头孢吡肟已在国外上市并应用于临床。第二代和第四代头孢菌素的特点
1.抗菌谱更广:头孢匹罗和头孢吡肟对肠杆菌科的抗菌活性强于头孢他啶和头孢噻肟，对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于头孢噻肟但略低于头孢他啶。但值得注意的是，第四代头孢菌素对葡萄球菌、链球菌等革兰阳性球菌，尤其是耐青霉素肺炎链球菌的杀菌活性较第三代头孢菌素明显增强。现有资料显示，在第四代头孢菌素中，头孢匹罗对革兰阳性球菌的抑菌作用最强。需要指出的是，第四代头孢菌素对厌氧菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的作用仍不理想[3 ~ 5]。
2.对β-内酰胺酶的稳定性更好:与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素对Richmond-Sykes I型染色体介导的β-内酰胺酶的稳定性更好[6 ~ 8]。值得注意的是，它们对AmpC基因介导的β-内酰胺酶也具有良好的稳定性[9]。AmpC基因是编码β-内酰胺酶的结构基因，几乎存在于所有革兰氏阴性杆菌中。在一些细菌中，如大肠杆菌，AmpC基因的表达过低，不会引起细菌耐药性，但在另一些细菌中，如阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、沙雷氏菌和铜绿假单胞菌，可以诱导AmpC基因的表达，各种β-内酰胺类抗菌药物都可以诱导其表达。可使酶水平上升数百倍，并对多种β-内酰胺类抗生素产生交叉耐药，特别是对第三代头孢菌素产生交叉耐药，因此其引起的细菌耐药在临床治疗上相当困难[10]。因为第四代头孢对AmpC基因介导的β-内酰胺酶稳定，所以在革兰阴性杆菌对第三代头孢耐药时可以试用。需要指出的是，第四代头孢菌素对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超广谱酶仍不稳定，因此对所有耐第三代头孢菌素的革兰氏阴性菌无效[4，11]。
3.药代动力学特征:如表2所示，第四代头孢菌素的药代动力学特征几乎相同。第四代头孢菌素虽然半衰期短，但血药浓度峰值高。4小时后静脉注射2克头孢吡肟，8小时后对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、链球菌仍有杀菌作用。有报道头孢匹罗能有效透过血脑屏障，在气管黏膜和肺组织中的药物浓度分别为其血药浓度的56%和36%[12，13]。
单次静脉注射第四代头孢菌素在健康志愿者体内的药代动力学参数
药品名称:静脉给药剂量(g)血药浓度峰值(g/L)半衰期(h)肾排泄率(%)蛋白结合率(%)
头孢匹罗20.1751.970 ~ 90 < 10
头孢吡肟2 0.133 1.880 19
三、临床应用前景已上市的头孢匹罗和头孢吡肟已成功应用于呼吸道感染、泌尿道感染和皮肤软组织感染。而第四代头孢似乎更适用于严重的医院和社会获得性感染。Carau等[1]推荐的第四代头孢菌素的适应症和非适应症见表3。
表3第四代头孢菌素的适应症和非适应症
指示和非指示
肺炎厌氧菌感染
医院获得性
严重的社区获得性MRSA/MRSE感染。
粒细胞缺乏症并发超广谱产酶菌株感染
医院感染性败血症
细菌性脑膜炎
第四代头孢菌素在医院获得性肺炎治疗中的应用是由病原菌的特性和第四代头孢菌素的抗菌谱和活性决定的。以气管插管患者为例，早期以金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌为主，后期以肠杆菌科和铜绿假单胞菌为主，第四代头孢菌素可有效杀灭这些细菌，因此在病原体未确定前，宜选择第四代头孢菌素作为经验性治疗药物[14，15]。重症社会获得性肺炎的主要病原体是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。这些细菌对第四代头孢菌素非常敏感，因此有人推荐将其作为经验性治疗此类感染的一线药物[1]。研究表明，头孢吡肟和头孢他啶治疗重症社会获得性肺炎的临床有效率分别为87%和66% [16]。
由于各种原因，头孢他啶已成功用于经验性抗感染治疗，如化疗和白血病。但近年来，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌感染呈上升趋势，头孢他啶对AmpC基因相关的β-内酰胺酶不稳定，而第四代头孢刚好克服了上述两个缺点，因此有可能取代头孢他啶，成为经验性治疗的首选[1]。在一项治疗粒细胞缺乏症合并感染的多中心随机临床试验中，表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是主要病原体，头孢匹罗和头孢他啶的临床有效率均达到74%，但头孢匹罗的细菌清除率(89%)优于头孢他啶(74%)，院内感染败血症的情况相似[17]。
75%的细菌性脑膜炎由脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起，入院后可出现革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌感染。由于第四代头孢菌素对上述细菌具有良好的杀菌活性，并能透过血脑屏障，因此有望在脑膜炎感染的治疗中取得良好的疗效[18]。
综上所述，第四代头孢具有不同于第一、二、三代头孢的一些特点，如抗菌谱更广、对β-内酰胺酶更稳定、血药浓度高、能透过血脑屏障等。初步的临床应用结果也证明了这类药物的一些优点。预计该类药物将很快进入中国，其在呼吸科等临床科室的应用价值还有待临床医生客观评价。
3.1第四代头孢菌素的结构特征如下
3.1.1在主核的7位有一个2-氨基噻唑-a-甲氧基亚氨基乙酰基侧链。
3.1.2 3位的季胺基与分子中的羧基形成内盐。
3.2其性能特点如下
3.2.1对PBPS (PBPS)的亲和力很高；
3.2.2能通过革兰氏阴性菌的外膜孔迅速扩散至细菌周质并维持较高浓度；
3.2.3对β-内酰胺酶亲和力和诱导性低，对染色体介导和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定。
第四代头孢菌素对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌表现出广谱抗菌活性。与之前的第三代品种相比，第四代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌活性更强，特别是对肺炎链球菌，头孢匹罗和头孢唑啉对一般头孢不敏感的粪链球菌也有更强的抗菌活性，头孢噻利对MRSA也有更强的抗菌活性。这些品种对弗氏柠檬酸杆菌和阴沟肠杆菌具有很强的活性，其抗铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相当。
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