什么是3D QSAR？
关键词:三维定量构效关系，分子动力学，基于结构的药物设计，分子对接
计算机模拟已经成为继实验和理论之后的第三种研究方法，广泛应用于各个科学领域，发展迅速。药物设计和分子模拟也是如此，总的趋势是计算精度越来越高，与实验的结合越来越紧密。近年来，我国在药物设计和分子模拟研究方面取得了很大进展。其中，定量构效关系已广泛应用于药物研究，成为药物结构转换的有力工具。分子模拟研究发展迅速，计算方法多样化，模拟的时空尺度越来越接近真实系统，并取得了一些高水平的成果。
第一，定量结构-活性关系
定量构效关系(QSAR)是最早发展起来的分子设计方法。已知化合物的生物活性与结构之间的定量关系一旦确定，研究人员就可以根据这种关系来修饰化合物的结构，以获得更高的活性。3D-QSAR(尤其是比较分子力场分析法)以其强大的预测能力和直观的模型成为最常用的药物设计方法之一。
PPAR如噻唑烷二酮和芳基酮酸？兴奋性物质可以增强胰岛素与其受体之间的信号转导，促进脂肪代谢。通过比较分子力场分析研究了这两种化合物的三维定量构效关系，揭示了芳香酮酸比噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因，推测PPAR？当与这类化合物结合时，活性位点的形状可能与罗格列酮结合时不同[1]。
二叔丁基苯基杂环化合物是COX-2的抑制剂，具有抗炎作用。研究了三种含二叔丁基苯基杂环化合物的三维定量构效关系。在三个可能的叠加模型中，选择最佳交叉验证结果。结果表明，静电作用对化合物活性的贡献略大于范德华作用；增加杂环的正电荷可以提高化合物的活性[2]。
用比较分子力场分析法研究了1-咪唑基苯二氮卓类药物的法呢基蛋白转移酶抑制剂。发现增加苯并二氮杂(草头卓)苯环上取代基的体积会降低化合物的活性，增加咪唑环上取代基的体积可以提高化合物的活性[3]。
吡啶酮类化合物是一类很有药用前景的抗炎镇痛药。利用计算机辅助药物设计专家系统(Apex-3D)研究了5，6-二芳基取代吡啶酮类化合物的抗炎活性与分子结构的定量关系。结果表明，该化合物的活性与吡酮环1取代基的活性相似。电荷密度与分子的疏水性正相关[4]。
比较分子力场分析法用于分析一组？羟基丁烯酸内酯内皮激素拮抗剂的构效关系。在计算中，除了静电场和立体场外，还引入了氢键场。结果表明，氢键场的引入可以明显改善计算结果。此外，还研究了晶格间距和探针原子类型对计算结果的影响[5]。
以ClogP软件计算的一系列几何结构参数和logP值为结构参数，研究了21钾离子通道开放剂的定量构效关系。结果表明，氢键受体原子与疏水部分中心的距离为HA-Hy，芳环中心的垂直线与芳环中心与疏水部分中心连线的夹角为？它对动脉舒张活动有显著影响[6]。
利用CATALYST软件得到酪氨酸激酶抑制剂的三维药效团模型。所研究的两类化合物骨架完全不同，但药效基团相似，说明它们的结合模式相似。这两种化合物的药效基团包括氢键受体、氢键供体、脂肪族疏水基团和芳香族疏水基团。在此基础上，研究了三维构效关系[7]。
以黄酮类化合物为模板，对一系列黄酮类化合物进行了定量构效关系和从头算研究。根据CoMFA、CoMSIA和HQSAR分析结果以及静电势计算，提出了合理的药效团模型，并提出了黄酮类化合物与GABAA受体结合的模型[8]。
第二，基于结构的药物设计
基于结构的药物设计是寻找新结构药物先导化合物的方法之一，国内利用基于结构的药物设计方法寻找活性化合物的例子越来越多。但是由于知识产权等原因，在这方面发表的论文很少，所以本文只能介绍方法的发展。
在分析已知抑制剂与磷脂酶A2复合物晶体结构的基础上，设计了一种新的抑制剂，并用SCORE程序预测了其生物活性。随后进行了化学合成和药理实验，结果表明设计的两个化合物具有一定的活性，实验值与SCORE的预测值有对应关系[9]。
利用同源建模和序列进化轨迹分析，研究了蛋白质预处理酶furin/kexin与水蛭抑制剂(eglin C)突变体的相互作用模式，阐明了furin/kexin亚类底物/抑制剂的* * *特征和差异。在此基础上，利用界面再设计策略[10]对弗林/克辛抑制剂进行了理性再设计。
改进了动态组装分子模块方法，包括利用结合能和溶剂可及表面积(SASA)筛选动态组装分子模块产生的分子，并发展了基于分子相似性的分类方法。用COX-2及其选择性抑制剂SC-558对该方法进行试验，晶体结构重现率从16.7%提高到58.8%[11]。F-DycoBlock是在DycoBlock的基础上发展起来的。在多拷贝随机分子动力学过程中，一方面考虑了小分子配体的柔性，同时考虑了小分子配体平均场对大分子的影响，因此也可以考虑蛋白质的柔性。用COX-2和HIV-1蛋白水解酶对其进行检测[12]。
第三，分子模拟
分子模拟通过模拟生物大分子的结构和动态行为，为阐明生物大分子的结构和生物功能提供了丰富的信息。一般来说，很难通过实验方法获得这些信息，因此分子模拟成为研究生物大分子结构和功能的重要手段。
Threading方法在基于低同源性的模板蛋白预测目标蛋白的三维结构方面取得了一定的成功，但仍然难以处理那些模板蛋白和目标蛋白的三维结构相似，但序列中二级结构顺序不一致的情况。发现预先适当调整目标序列中交错的二级结构片段，可以显著提高穿丝法的预测能力[13]。
采用Monte Carlo方法，研究了八种不同的蛇毒神经毒素ⅲ环序列在自由状态和与短链神经毒素b结合状态下的构象性质。发现长距离的相互作用确实会影响蛋白质表面环区的构象和稳定性，而短距离的相互作用只提供候选构象，这些构象必须经过长距离相互作用的筛选[14]。
BLIP是最好的TEM-1-？一种内部酰胺酶的蛋白抑制剂，其结构域之一1？角结构B1可以和TEM-1-？内切酰胺酶的活性位点结合，从而抑制其活性。用圆二色光谱、傅里叶红外光谱和核磁共振光谱研究了B1在磷酸盐缓冲溶液中的构象。结果表明，溶液中形成了B1。转角结构[15]。
用分子动力学方法模拟猪胰岛素二聚体，用连续介质模型有限差分法计算二聚体的静电势。通过溶剂可及面分析了二聚体的疏水性，并考察了不同PH值对二聚体静电效应和疏水效应的影响。分析表明，在弱酸弱碱条件下，二聚体的静电效应和疏水效应是有利的。当PH值为6.2时，二聚体的疏水效果最好[16]。
用分子动力学方法搜索喜树碱的构象，用AM1、PM3和从头算方法优化出接近晶体结构的构象。从头算方法优化的结构更接近晶体结构，喜树碱E的内酯部分形成了分子内氢键，提高了内酯键的反应活性，使其易受水诱导开环而失去活性。研究还表明喜树碱与TopoI-DNA复合物相互作用时会破坏分子内氢键，能量补偿很大[17，18]。
采用快速退火进化算法分析氨基酸和氨基酸之间的关系。模拟了环糊精的结合。14包合物的结合常数和作用能的线性回归分析表明，它们之间有很好的相关性。通过对作用能的分析，发现范德华作用起主要作用。对于不同手性的氨基酸和？-环糊精的作用可以对比解释吗？-环糊精的手性选择性[19]。
用自由能微扰法计算了两种异羟肟酸抑制剂与MMP-3的相对结合自由能。自由能的计算采用慢增长和固定窗口增长两种方法，并且都采用双向采样策略。计算得到的结合自由能与实验值吻合较好，从动力学模拟的轨迹分析了抑制剂与MMP-3的重要相互作用[20]。
通过同源建模获得了枯草芽孢杆菌色氨酸tRNA合成酶的三维结构。分析结果表明，该合成酶的二级结构含有16？螺旋五？折叠，唯一的色氨酸Trp92位于两个亚基的界面。此外，预测了与tRNATrp的结合位点、活性位点和可能的结合方式[21]。
蛋白质的折叠是自由能驱动的过程，天然蛋白质构象处于热力学低能状态。基于蛋白质结构域是折叠单元的假设，蛋白质结构域作为一个独立的折叠单元，不仅在结构上要相对紧凑，而且在能量上也要相对稳定。所以用折叠自由能来划分畴是比较合理的。利用自由能展开法，对50种不同的双结构域蛋白质进行了结构域分析，大部分结果与文献一致。虽然少数结果与文献不符，但展开自由能法的划分结果可能更合理[22]。
布朗动力学用于模拟蝎毒Lq2与钾通道的结合。蝎毒的三维结构取自核磁共振实验确定的22个结构。结果表明，只有四种结构能以高概率和良好的静电相互作用与钾离子通道结合。通过对上述四种结构的三重态接触分析，构建了配合物的三维结构模型，确定了Lq2与钾离子通道的主要相互作用[23]。
采用同源建模和分子动力学方法对memapsin 2蛋白水解酶的三维结构进行了建模。memapsin 2蛋白水解酶的活性位点是一种富含？-由折叠结构域支持，活性位点通过螺旋与折叠结构域连接。？发夹结构中的Tyr132是天冬氨酸蛋白酶的* * *同构特征。分析表明，虽然M2蛋白水解酶的结构是独特的，但它仍然属于天冬氨酸蛋白酶超家族[24]。
第四，数据库和虚拟筛选
如果已经掌握了关于靶和结合到靶上的化合物的足够信息，那么对于大的化合物数据库的虚拟筛选是非常有吸引力的，并且可以用作高通筛选的补充方法来寻找先导化合物。最近，昆茨开发的DOCK程序在超级计算机上并行化，大大加快了数据库筛选的速度。通过这种方法，从商用化合物数据库和中国天然产物数据库中发现了一系列钾离子通道。分泌酶和PPAR？目标等具有生物活性的化合物。但由于正在申请专利，结果尚未公布。
SCORE是一个评分函数，包括范德华相互作用，金属配位，氢键，去溶剂化和小分子的构象变化，用于评估小分子与DOCK4中发现的蛋白质的结合构象。200个蛋白质-配体复合物由程序SCOREDOCK测试，该程序由两种方法结合获得。发现SCORE可以明显提高DOCK的计算精度[25]。
通过Fortran PowerStation和Visual C++的混合编程，将在DOS下运行的用于研究分子结构与生物活性关系的计算机辅助筛选生物活性化合物(CASAC)移植到Windows系统上[26]。
基于XML(可扩展标记语言)，构建了海洋天然产物数据库。目前，该数据库包含约11000种海洋天然化合物及其分子结构、生物来源、生物活性、药物作用、理化参数和参考文献。与XML的集成有利于数据库的管理、查询、Web发布、数据交换和未来的扩展，目前已具备Web检索功能[27，28]。
提出了一种结合遗传算法和随机搜索的分子对接算法，采用了分步考虑形状互补和能量优化的策略。对随机选取的8个配合物的测试结果表明，计算的构象和取向与晶体结构接近，在大多数情况下，最小均方根偏差小于1.0[29]。
5，6-二芳基取代的吡啶酮是一类新的抗炎镇痛药。用分子对接方法研究了这些化合物的作用机理。从分子对接的结果来看，ZZ-122与COX-2结合良好，静电相互作用和范德华相互作用为负，范德华相互作用为主。而与COX-1结合的构象严重扭曲，两者之间存在很强的范德华斥力。该结果表明，这些化合物可能是COX-2的更好的选择性抑制剂[30]。