瘦素:肥胖的终结者？

1，食欲抑制:瘦素能显著降低人体进食量、体重和体脂含量。

2.增加能量消耗:瘦素可作用于中枢神经系统，增加交感神经活动，将大量储存的能量转化为热能释放。

3.对脂肪合成的作用:瘦素可以直接抑制脂肪合成，促进其分解，有人认为它可以促进脂肪细胞的成熟。

4.对内分泌的影响:胰岛素能促进瘦素的分泌，进而对胰岛素的合成和分泌产生负反馈调节。血浆中瘦素水平通常与体重尤其是体内脂肪组织的变化呈正相关，导致瘦素抵抗，心肌肌力为负。临床上，肥胖患者的血瘦素水平往往有不同程度的升高。由于瘦素的正常生理功能主要由瘦素受体介导，肥胖时瘦素水平升高直接导致瘦素受体水平反馈性下调或瘦素受体后信号转导受阻，称为瘦素抵抗。

瘦素抵抗的出现是由循环瘦素水平升高直接引起的。打个非常恰当的比喻，瘦素抵抗在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在二型糖尿病的地位。生理水平的瘦素可引起血管舒张，对心肌功能无明显影响，而病理水平的瘦素可促进大量氧化自由基的产生，进而对心肌肌力产生明显的负作用。有证据表明，瘦素在病理水平引起的负性心肌变力作用可能是通过激活内皮素受体(ET-1受体)及其下游还原型辅酶ⅱ(NAPDH)氧化酶实现的。NAPDH氧化酶的激活直接产生大量超氧阴离子。这些结果已经在瘦素过量的db/db小鼠模型中得到证实。导致瘦素在生理水平上对心脏功能的调节不足，导致心肌肥大，心功能低下，与瘦素水平上调相反。瘦素水平的下降还可直接导致瘦素信号传导的缺失，从而导致瘦素在生理水平上对心脏功能的调节缺失。作者所在实验室对遗传性瘦素缺乏的ob/ob肥胖小鼠进行了深入研究。结果表明，低瘦素水平导致小鼠明显肥胖(其体重是野生型小鼠的两倍)、心肌肥大、心肌收缩力下降、收缩/舒张速率减慢、舒张时间延长、心肌细胞钙调节和其他心脏功能紊乱。有趣的是，补充瘦素可以显著改善瘦素缺乏引起的心肌肥厚和心功能障碍，同时显著抑制体重增加。

进一步的研究结果表明，低瘦素水平直接导致胰岛素敏感性下降。2007年，作者所在实验室改变了胰岛素增敏剂铬络合物的结构，获得了一种新的铬氨基酸络合物(已在美国获得专利)。我们用这种复合物来敏化肥胖小鼠的肥胖瘦素缺乏症。口服[45μg/(kg/d)]6个月后，ob/ob小鼠心肌功能明显改善，心肌细胞内钙调节紊乱得到纠正，与心肌胰岛素敏感性改善相一致。从这个角度来看，无论瘦素水平是升高还是降低，都会导致瘦素调节能量和脂肪代谢的紊乱，从而促成肥胖，最终导致二型糖尿病。然而，高脂饮食或营养过剩可导致瘦素水平急剧上升，由此产生的瘦素抵抗使瘦素无法正常促进脂肪和能量代谢及其相关的食欲抑制。

瘦素在体内对体重调节有双向作用，通常称为体脂稳态系统。可以这样理解:当人体能量摄入处于正平衡时，体脂增加，促进脂肪细胞分泌瘦素。瘦素作用于下丘脑并与其受体结合，产生饱腹反应，从而降低食欲，减少能量摄入，促进能量消耗；当人体体重下降时，脂肪组织中的瘦素分泌减少，作用于下丘脑中的另一种受体，产生饥饿反应，食欲增加，进食量增加，能量消耗减少。据此，人体体重应保持在正常范围内。为什么肥胖的人越来越多？这就是瘦素抵抗问题。瘦素虽然分泌很多，但是发挥不了作用。大多数肥胖者的血清瘦素水平高于非肥胖者。不到5%的肥胖者缺乏瘦素。最遗憾的是，肥胖者不仅体内对瘦素有抵抗，而且对外源性瘦素也有抵抗。因此，瘦素在肥胖症治疗中的应用仍处于实验阶段。