了解肿瘤精准用药的基因检测

据世界卫生组织(世卫组织)统计，全球约60%的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病和慢性呼吸系统疾病，而癌症是最重要的死亡原因之一。2008年，全球有760万人死于癌症，占全球死亡人数的13%。中国卫生部第三次全国死因调查结果也显示，癌症已成为仅次于心脑血管疾病的中国第二大死因，占总死亡人数的22.32%，成为中国城市第一大死因。

目前，恶性肿瘤发病率的不断上升及其巨额的医疗费用让大家“谈癌色变”。幸运的是，治疗方法发展很快，包括手术和放疗的局部治疗以及抗肿瘤药物的全身治疗。其中，药物治疗已成为肿瘤临床治疗的重要手段之一。说到肿瘤药物治疗，就不可避免地要提到基因检测技术。对于医生和患者来说，基因检测是一项既熟悉又陌生的高科技！如何让医生或者患者轻松理解肿瘤基因检测，真的是一个技术活。今天就肿瘤药物相关的基因检测为大家做一个干货分享。

○?为什么要做肿瘤基因检测？

○?肿瘤药物基因检测检测出了什么？有哪些抗肿瘤药物需要基因检测？

○?是不是测试的基因越多越好？

○?基因检测的方法有哪些？哪个最好？

○?肿瘤基因检测的最佳样本是什么？

1.为什么要做肿瘤基因检测？

肿瘤基因检测的主要原因是肿瘤是一种高度异质性的疾病。换句话说，即使是同一个肿瘤，不同的患者也需要根据自己的实际情况采取不同的治疗方案，尤其是抗肿瘤药物的选择。不同患者对不同抗肿瘤药物的敏感性差异很大，临床治疗肿瘤需要制定个体化、精准化的方案。基因检测是评估患者用药效果非常重要的一环，可以从分子层面给医生准确的用药指导。

2.抗癌药基因检测检测出了什么？有哪些抗肿瘤药物需要基因检测？

事实上，不同类型抗肿瘤药物的基因检测项目是不同的。所以，首先我给大家全面介绍一下抗肿瘤药物的类别，然后介绍一下各种抗肿瘤药物的基因检测项目。

目前国际上常见的临床抗肿瘤药物大致可以分为以下六大类:细胞毒性药物、激素类药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂、生物反应调节剂和辅助药物。

细胞毒性药物

导读:俗称“化疗”药物，这类药物主要是根据癌细胞过度增殖等生长特性来杀死癌细胞，所以会不分青红皂白地攻击具有相似特性的健康细胞，种类很多包括:

(1)作用于DNA化学结构的药物，如铂类化合物；

(2)影响核酸合成的药物，如甲氨蝶呤和培美曲塞；

(3)作用于核酸转录的药物，如阿霉素和表阿霉素；

(4)作用于DNA复制的拓扑异构酶I抑制剂，例如伊立替康；

(5)主要干扰有丝分裂M期微管蛋白合成的药物，如紫杉醇；

(6)其他细胞毒药物。

目的:评价药物对患者的有效性或安全性(毒副作用)。

基因检测型:基于患者体内药物代谢相关基因的多态性，评价不同化疗药物在患者体内的代谢反应。

基因检测的必要性:

由于不涉及肿瘤细胞基因突变的分析，化疗药物的基因检测不能算是完全意义上的精准医疗，但在相同的外界条件下，化疗药物的基因检测可以从药物获益或毒副作用两个方面为患者选择提供参考。

激素药物

简介:激素相关恶性肿瘤类型(如女性乳腺癌、男性前列腺癌)的激素调节药物，包括他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑等。

目的:激素类药物的基因检测和细胞毒性药物一样，主要评价药物对患者的有效性或安全性(毒副作用)。

基因检测类型:同化疗药物。

基因检测的必要性:

靶向药物

简介:抑制癌细胞生长直至将其杀死的药物，针对癌细胞上的特定“靶点”，比如某个特定的基因突变。理论上，靶向药物只会抑制癌细胞，不会对正常细胞造成明显损伤，所以副作用少很多。对于这类药物，如果患者有相应的治疗靶点，靶向药物效率高，起效快，可以迅速缓解肿瘤引起的症状，改善患者的生活质量，在一定时间内显著提高生存率。

目前靶向药物主要分为大分子单克隆抗体和小分子靶向药物两大类。其中，小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂、蛋白酶类等种类，典型代表是针对白血病的格列卫(Bcr-Abl基因突变)和针对肺癌的易瑞沙(EGFR基因突变)。

目的:评价靶向药物在患者体内的疗效或耐药性。

基因检测的种类:由于靶向药物种类繁多，我们通常检测每种靶向药物对应的肿瘤信号通路中特定基因的点突变/插入缺失/拷贝数变异/融合(结构变异)，常统称为“基因突变”。具体来说，小分子靶向药物涉及的主要基因和信号通路包括:

(1)EGFR表皮生长因子受体；

(2)血管表皮生长因子受体(VEGFR)家族；

(3)血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族；

(4)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族；

(5)与恶性肿瘤发生密切相关的非受体酪氨酸激酶有四个家族:ABL家族、JAK家族、SRC家族和FAK家族；

(6)与mTOR抑制剂相关的PI3K/Akt信号通路。

基因检测的必要性:

靶向药物基因检测是通过对患者癌细胞的基因检测，选择对患者有效的特定药物或方案，是真正的精准医疗。因为很多靶向药物都有明确的疗效/耐药靶点，必须遵循基因检测才能使用！没有相关基因检测不应该盲目使用！

由于肿瘤的异质性和进化性，靶向药物在使用一段时间后可能会产生耐药性，需要更换。所以最好定期检测靶向药物的基因检测结合药物疗效。

免疫检查点抑制剂

简介:目前这类药物常简称为“免疫药物”，主要是通过抑制癌细胞的免疫反应，从而激活T细胞的功能，让患者自身的免疫系统杀死变异的肿瘤细胞，主要包括近年来大火的PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。对该类药物有反应的患者很多会长期受益，少数患者甚至会痊愈，是目前抗肿瘤药物的重点研发方向之一。

目的:评价此类药物可能给患者带来的益处。

基因检测的类型:此类药物的基因检测主要是评价有益的生物标志物，包括:

(1)PD-L1表达，仅针对PD-1/PD-L1抑制剂药物；

(2)MMR/MSI检测，患者的DNA错配功能检测，两者属于同一类型的检测，微卫星不稳定性(MSI)可以反映MMR系统是否工作良好；

(3)肿瘤突变负荷(TMB)。

基因检测的必要性:

目前免疫筛选抑制剂最大的问题是有效率不高，只有10%~20%，且其目前成本较高。因此，有必要通过基因检测来评估药物的可能益处。

目前，在实际应用中只能选择上述三类生物标志物中的一类。一般来说，如果你是肺癌患者，建议选择PD-L1进行表达检测，因为目前市面上的药物大多是PD-1/PD-L1抑制剂。如果是大肠癌患者，建议选择MSI检测。当然，也可以根据实际情况选择综合评估或者盲目用药。

生物反应调节剂

简介:主要通过机体的免疫功能抑制肿瘤，如干扰素、白细胞介素-2、胸腺肽等。

目的:目前基本不需要对此类药物进行基因检测。

基因检测类型:无。

基因检测的必要性:没有。

辅助医学

简介:在肿瘤治疗中辅助其他药物的疗效或减少其他药物引起的副作用的药物，如

(1)升血脂药物(如G-CSF、GM-CSF、白细胞介素-11、EPO等。);

(2)止吐药(如昂丹司琼、盐酸格拉司琼)；

(3)镇痛药(如阿司匹林、扑热息痛、可待因、曲马多、吗啡、芬太尼等。);

(4)破骨细胞抑制剂(如氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠)。

目的:目前基本不需要对此类药物进行基因检测。

基因检测类型:无。

基因检测的必要性:没有。

3.是不是测试的基因越多越好？

答案是否定的，需要根据实际需要评估的药物，选择相应的基因检测项目，尤其是靶向药物。每种药物的疗效/耐药靶基因都是相对固定的。

随着高通量测序技术(NGS)的兴起，商业市场上对几个到几百个基因进行打包测试，即测序板或“基因包”。但是，由于目前市场上的靶向药物是相对固定的，当测序基因的数量覆盖了足够多的靶基因时，增加基因的数量不一定能进一步提供更具靶向性的药物指导。这些小组通常提供一些额外的评估，如遗传评估；此外，大面板基因测序也可用于拟合和计算TMB。然而，目前基于大面板的TMB计算方法还没有统一的标准和结论。

此外，Panel的测序结果还与其测序覆盖范围(当前可以覆盖的基因区域)和测序深度(可以通过测序数据量来衡量)有关。基于以上几点，NGS测序板的大小选择应该根据实际需要来判断，而不是简单的根据基因的数量来判断。

4.基因检测的方法有哪些？

哪个最好？

基因检测的方法与基因检测的类型直接相关，每种类型的基因检测都有更适合的基因检测方法。因为基因检测系统比较复杂，最好的办法是根据需要评估的药物选择相应的检测项目。我来给大家简单总结一下每种基因检测类型对应的常见检测方法:

(1)基因多态性:PCR；

(2)相对表达检测:荧光定量PCR；

(3)点突变/小片段插入缺失:PCR；

(4)大片段插入缺失/拷贝数变异/融合(结构变异):FISH；

(5)多基因多类型突变(相对表达检测除外):NGS；；

(6)多肽和蛋白质的检测:免疫组织化学(IHC)。

5 .？肿瘤基因检测选什么？

样品是最好的？

目前，组织样本仍然是肿瘤基因检测的金标准，有些基因检测项目只能通过组织样本来实现。因此，在条件允许的情况下，应优先考虑组织样本。如果无法获取组织样本，临床中晚期(临床三期后)患者最好选择外周血进行ctDNA基因检测。同时，最好在任何治疗前检测外周血靶向药物ctDNA的基因，因为放化疗和靶向治疗都会影响外周血ctDNA的检测结果。根据检出率，新鲜组织>石蜡切片>胸腹部清水>胸腹水细胞>外周血。

此外，由于外周血ctDNA与外周血cfDNA的比值与肿瘤的大小和进展呈正相关，ctDNA检测(肿瘤液体活检)除了肿瘤用药指导外，还有另一个更重要的应用可能——肿瘤进展监测，具体应用包括:

(1)?肿瘤的早期诊断(肿瘤的早期筛查)

液体活检(包括ctDNA检测)可以通过血液检测在健康和无症状人群中早期发现癌症，这是一项有潜力的技术。它可以与全基因组测序结合，实时检测癌症风险。一是可以实时检测癌症的发生，二是可以了解家族遗传和正常癌症发生概率(如检测原癌基因P53和乳腺癌BRAC基因等。)，这样会更好的防癌。

(2)?肿瘤治疗效果随访

虽然不同患者的ctDNA水平差异很大，但随着时间的推移，单个患者的ctDNA水平与肿瘤负荷和治疗效果的变化密切相关。一些研究表明，当肿瘤细胞的死亡导致ctDNA释放增加时，在开始治疗后，ctDNA的水平可能会短暂增加。但在治疗开始1~2周后，对治疗有反应的患者ctDNA水平急剧下降。在某些方面，ctDNA的变化在预测治疗效果方面优于标准肿瘤标志物。这也是ctDNA在临床上可以用于癌症治疗效果长期随访的重要原因。

(3)?肿瘤复发监测

目前实体瘤的主要治疗手段仍是手术，尚不能确定哪些患者术后立即含有残留病灶，任何残留的微小癌细胞病灶都可能导致癌症复发。在以往的研究中，术后ctDNA检测可以预测乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌的残留病灶和肿瘤复发。这使得ctDNA成为一种潜在的术后管理策略。目前，ctDNA检测可以帮助癌症患者更好地管理和治疗癌症，在未来，ctDNA将成为癌症治疗中不可或缺的一部分。

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最后我想说，癌症药物基因检测的核心目标是给予用药指导，而由于技术原因，医生或患者很难直接读取基因检测的结果，这就需要基因检测提供者提供相应的高标准解读，并根据解读结果为患者和医生提供相关的药物评价。因此，医生或患者应根据相应的靶向抗肿瘤药物，合理选择相应的基因检测项目。

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