女性易患肺癌？不吸烟者占大多数？揭示基因突变的差异

“肺癌？你不抽烟就没事了！”你仍然这样认为吗？与欧美相比，中国台湾省患肺癌的人数比吸烟者还多，女性患者增加的速度比男性快！不抽烟为什么会得肺癌？

中央研究院化学所所长陈育嬬领衔的“中国台湾省癌症登月计划”，由中央研究院、中国台湾省大学、台北医科大学、台中荣总组成研究团队，深度解析中国台湾省肺癌患者的基因组和蛋白质组，找到了发病的关键原因！精彩论文发表在2020年7月国际顶级期刊《细胞》上，并登上了本期封面。下面就随着研究来了解一下吧！

肺癌，东西方差别很大。

癌症长期占据我国十大死因，癌症中死亡率第一的是肺癌。而且大多数肺癌患者往往发现时已是晚期，五年生存率不到10%。不仅在中国台湾省，肺癌是世界上最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。但是，你知道吗？东亚的肺癌和欧美很不一样！

在吸烟习惯方面，不吸烟者约占西方肺癌患者的20%；在中国台湾省，一半以上的患者不吸烟，90%以上的女性肺癌患者从不吸烟。

从性别来看，西方患肺癌的多为男性，女性不到30%；中国台湾省女性肺癌发病率逐年上升。去年(2019)女性肺癌发病率首次超过男性。

从发病年龄看，中国台湾省肺癌平均年龄比西方早5至10年，而中国台湾省女性比男性早5年。因此，与西方人相比，中国台湾省女性肺癌患者有提前10年至15年的年轻化趋势。

中央研究院化学所所长陈育嬬领衔的“中国台湾省癌症登月计划”，深入分析了中国台湾省肺癌患者的基因组和蛋白质组，找到了关键病因。该论文于2020年7月发表在国际顶级期刊《细胞》上，并获得了本期封面。图│细胞从基因中找出非吸烟肺癌的突变特征。

总结一下，东亚的肺癌患者是“不吸烟者多于吸烟者，女性比例极高”(注:其他国家女性不一定高于男性)。为什么会这样？研究小组从基因入手，因为癌症是由基因突变引起的。

例如，表皮生长因子受体(EGFR)是一种位于细胞膜上的蛋白质，负责传递促进细胞生长的信息。如果其基因发生突变，就会产生结构异常的EGFR，不断向细胞发出生长信息，促使细胞生长分化形成癌症，甚至转移到其他部位，最终导致患者死亡。中国台湾地区超过50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变，而欧美地区不到15%。

中研院团队与来自中国台湾省立大学、台北医学院、台中荣总的研究同事合作，获取肺癌患者的癌组织及周围正常组织，提取DNA，测序基因，比较哪些基因发生了突变，找出中国台湾省肺癌患者的突变特征。

最后得出结论，中国台湾省非吸烟肺癌患者的癌细胞基因具有五个突变特征，与西方有很大差异。

变异的特征是什么？DNA由四种不同的核苷酸组成，根据核苷酸所含的碱基，可以缩写为A、T、C、G。目前在癌症中发现了6种碱基突变:C & gtA(C突变成a)，C >；g、C & gtT、T & gta、T & gtc、T & gtg .如果把三个核苷酸放在一起看，也就是突变的碱基和左右各一个碱基，就有96个突变(4× 6× 4 = 96)。这96个突变，每个样本所占比例不同，称为“突变特征”。

中央研究院统计所副研究员陈卓宇统计了103例患者样本，确定东亚肺癌有五个突变特征，如上图所示。以第二列为例，主要是C & gtg和C & gtT的突变是APOBEC引起的突变的特征。APOBEC是一个RNA编辑酶家族，有11个成员，能去除胞嘧啶核苷酸(C)的氨基，使其变成尿嘧啶核苷酸(U)。APOBEC过表达，加上DNA修复机制，会形成C & gtg和C & gt图│陈育嬬霸王龙的变异特征

但是基因很好的隐藏在细胞里，为什么会变异呢？陈育嬬解释说:“有些是由细胞本身引起的，如DNA修复错误等内源性因素，而另一些是由紫外线和吸烟等外部致癌物引起的。要想了解不吸烟患者的病因，就必须找到内外致癌物。」

图│研究生物的遗传变异:APOBEC突变有什么特点？

在上述五种突变特征中，非吸烟患者最常见的是第二类“APOBEC突变特征”，尤其是女性患者。未吸烟的60岁以下癌症女性中，高达74%具有这种突变特征。然而，EGFR基因没有突变的癌症女性100%具有这种突变特征。此外，APOBEC在女性患者体内的浓度相对较高，研究团队认为APOBEC导致的基因突变可能是导致女性肺癌的关键因素。

女性比男性更有可能具有APOBEC突变的特征，尤其是当EGFR没有突变的时候。图│陈育嬬

这一发现有助于肺癌患者判断是否接受昂贵的免疫治疗。因为研究人员发现，如果患者具有较高的APOBEC突变特征，免疫治疗会更有效。换句话说，APOBEC突变的特征可能成为早期诊断和免疫治疗的潜在生物标志物。

图│陈育嬬外部致癌因素:烟草、油烟、PM2.5

然后，研究小组将发现的5个突变特征与国外针对几十种致癌物建立的“癌症突变特征数据库”进行了对比，发现有2个突变特征可能来自外部致癌物。这些致癌物包括吸烟、二手烟、汽车和机车尾气、PM 2.5、油烟、食品中的防腐剂和食品添加剂等等。

图│研究有东西。

进一步了解患者的背景，发现70岁以上的女性和有EGFR突变的女性，多为环境中的致癌物所致。换句话说，老年女性的肺癌可能是由某些致癌物质引起的。陈育嬬说，下一步是找出确切的致癌物，然后从政策方面立法禁止使用致癌物，真正预防肺癌。

女性年龄不同，致癌因素也不同。APOBEC突变特征因子在60岁以下肺癌女性中更明显。环境致癌物的因素与70岁以上女性患肺癌有关。

找出“准晚期”的早期患者，进行更准确的分期。

除了分析基因，研究的另一个重点是从患者的身体组织中提取蛋白质，通过质谱仪分析蛋白质浓度和蛋白质磷酸化的变化。“基因更像主人，蛋白质像工人，”陈育嬬说。“执行所有细胞功能的是蛋白质。」

研究团队将一种癌症组织与其周围正常组织的蛋白质进行对比，确实发现我们可以利用蛋白质的差异，找出早期肺癌患者中的高危人群，即所谓的“准晚期”，从分子水平上做出更准确的癌症分期。(这里的高风险是指患者的存活率较低，预后不太乐观。)

临床上肺癌一般分为一到四期，一期根据肿瘤大小可分为ia期和IB期。根据蛋白质的特点，陈育嬬将患者分为所谓的“分子阶段”，发现一些具有相同蛋白质特征的患者容易发生EGFR基因L858R突变、恶性胸腔积液和癌细胞转移，存活率低。即使患者的临床分期是早期，分子水平似乎也接近晚期。因此，结合分子分期和临床分期，肺癌ⅰ a期可细分为ⅰ a期和晚期ⅰ a期；ⅰB期又细分为ⅰB期和ⅰB晚期。

患者的蛋白质特征可分为三组，分别为绿色、红色和蓝色，其中绿色最大，伴有胸膜浸润和转移等恶性症状，在分子水平上属于晚期。红色和蓝色属于分子分期的早期。分子分期结合临床癌症分期可以将患者分为五组。其中，临床上定义为早期，但分子水平接近晚期的“准晚期”，是本研究的新发现。图│陈育嬬

晚期(尤其是ⅰ B期晚期)的发现是非常重要的突破！肺癌一期，ⅰ A期患者手术切除肿瘤后预后较好，而ⅰ B期患者没有标准的治疗方法，无法决定要不要用药，用什么药。研究团队发明的蛋白质分期可以识别ⅰB期预后不良的患者，应更加重视随访监测。

但是如何监测晚期患者呢？目前团队正在研发合适的检测标志物，可以在晚期肿瘤中发现明显增加的蛋白，如MMP11等。，从而筛选出这些高危患者进行积极治疗。

“这项研究是一项综合分析，”陈育嬬说。"从基因、RNA到蛋白质，每一个层次都被分析. "因为基因是最上游的，但是执行细胞功能的是蛋白质。只有深入到基因组的“多体”分析，分析我们本土患者的分子特征，才能对肺癌这个威胁中国人生命的头号杀手有一个全面的认识。