肝癌外科治疗案例分析
一、原发性肝癌的外科治疗
原发性肝癌的外科治疗包括肝切除和肝移植。肝切除术的基本原则包括:①彻底性:肿瘤完全切除，切缘无肿瘤残留；②安全性:最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率和手术并发症的发生率。术前应评估肝功能储备。Child-Pugh分级通常用于评估肝实质功能，CT和/或磁共振成像(MRI)用于计算剩余肝体积。
肝切除术
肝切除方法的分类
肝脏切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指:①肿瘤数目不超过2个；②无门静脉主干及主要分支、肝总管及主要分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；③无肝内、肝外转移，肉眼所见肿瘤完全切除，切缘无残癌；④术后影像学检查未见肿瘤残留，术前AFP阳性患者血清AFP在术后2个月内降至正常。
肝癌外科治疗的适应证
随着现代肝脏外科技术的发展，肿瘤大小不再是手术的关键限制因素。能否切除及切除后的疗效不仅与肿瘤的大小、数量有关，还与肝功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤边界、包膜完整、静脉癌栓等密切相关。
中华外科学会肝病学组发布的肝癌手术指征。
患者一般情况(先决条件):一般情况良好，无明显的心、肺、肾等重要器官器质性疾病；肝功能正常，或仅轻度受损(Child-Pugh A级)，或肝功能定为B级，经短期保肝治疗后恢复至A级；肝脏储备功能(如吲哚青绿15分钟保留率(ICGR15)])基本在正常范围内；没有可切除的肝外转移肿瘤。
可行根治性肝切除术的局部病灶必须满足以下条件:①单发肝癌，表面光滑，周边边界清楚或有假包膜形成，肝组织受肿瘤破坏:30%但无瘤侧肝脏明显增大，达到整个肝组织的50%以上；②多发性肿瘤和结节
可行姑息性肝切除的局部病变必须满足以下条件:① 3 ~ 5个多发性肿瘤，超出半肝范围者，应行多发性局部切除；②肿瘤局限于相邻的2 ~ 3个肝段或半肝，无瘤肝组织明显增加至全肝的50%以上。③肝脏中心区(中叶或段ⅳ、ⅷ、ⅷ)的肝癌，无瘤肝组织明显增加至全肝的50%以上；④肺门淋巴结转移患者应在肿瘤切除的同时进行淋巴结清扫或术后治疗；⑤外周器官受到侵犯的患者应一并摘除。
姑息性肝切除术还涉及以下几种情况:肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和/或腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门静脉高压症和切除难治性肝癌。每个病例都有其手术治疗的适应症(表1)。此外，对于不适合姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除手术治疗，如术中肝动脉结扎和/或肝动脉、门静脉插管化疗。
肝脏微小病变的治疗值得关注。一些微小的病变，影像学检查或术中探查无法发现，导致肝切除术后复发率增加。如果怀疑不完全切除，术后经导管动脉化疗栓塞(TACE)是一个理想的选择，因为除了治疗的意义外，还有检查残癌的意义。如有残留癌灶，应及时采取补救措施。此外，术后病例应检查肝炎病毒载量[HBV DNA/HCV RNA]，如有指征应给予抗病毒治疗，以降低肝癌复发的可能性。
表1肝癌姑息性肝切除术的适应症
肝移植
肝移植的选择标准
目前，我国每年约有4000例肝移植手术，其中肝癌患者比例高达40%。在我国，肝癌肝移植仅作为不能手术切除、不能射频、微波、TACE治疗、肝功能不能耐受的患者的辅助治疗。关于肝移植的适应症，国际上主要采用米兰标准和UCSF标准。而国内没有统一的标准，很多单位都提出了不同的标准，主要有上海复旦标准、杭州标准、成都标准。这些标准对不侵犯大血管、淋巴结转移和肝外转移的要求是一样的，但对肿瘤的大小和数量有不同的要求。我国标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，可以惠及更多的肝癌患者，可能更符合我国国情和患者的实际情况，但需要以高水平的循证医学证据为基础，形成相对统一的中国标准。
肝移植术后复发的预防
一般认为术后适当的化疗和抗病毒治疗可能会减少肝癌的复发，提高生存期，但还需要进一步的研究。
肝移植和肝切除术的选择
手术治疗主要有肝切除和肝移植，如何选择没有统一标准。一般认为，对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，应首选肝切除术；如果合并肝硬化且肝功能失代偿(Child-Pugh C级)且符合移植条件，应首选肝移植。对于肝功能代偿良好(Child-Pugh A级)的可切除局限性肝癌能否进行肝移植，目前尚有争议。欧洲专家支持将肝移植作为首选，因为肝切除术后复发率高，符合米兰标准的肝移植患者的长期生存率和无病生存率明显优于接受过肝切除术的患者。就一个病人而言，强调要根据具体情况综合评估分析，制定手术方案。另外，对于可切除的肝癌，即使影像学表现为局限性可切除肝癌，也应进行术前血管造影，因为它能发现其他影像学方法不能发现的病变，还能确定是否有血管侵犯。
2.原发性肝癌的介入治疗
适用人群
1.不能切除的晚期原发性肝癌(PLC)患者；
2.可手术切除，但因其他原因(如高龄、严重肝硬化)不能或不愿手术的患者。
对于这些患者，放射介入治疗可以作为非手术治疗的首选。
国内临床经验表明，放射介入治疗对巨块型肝癌和包膜相对完整的大肝癌有效。对于可切除的肝癌，优先手术切除或介入治疗的影响因素包括:①血清甲胎蛋白(AFP)水平；②肿瘤病灶包膜是否完整，边界是否清晰；③门静脉是否有癌栓。
适应症和禁忌症
HAI和HAE都有明确的适应症和禁忌症(表1)。化疗栓塞(TACE)很重要，单纯给HAI是不够的。
表1肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)的适应症和禁忌症
适应症和禁忌症
肝动脉化疗●已失去手术机会的原发性或继发性肝癌。
肝功能差或难以使用超选择性插管
复发性或术后肝细胞癌的预防性肝动脉灌注化疗
严重肝功能障碍
大量腹水
系统性失败
白细胞和血小板明显减少。
肝动脉栓塞术●肝肿瘤切除前应用，可使肿瘤缩小，便于切除。同时可以确定病灶数量，控制转移。
无严重肝肾功能障碍，无门静脉主干完全梗阻，肿瘤占位率小于70%
手术失败或切除后复发
控制疼痛、出血和动静脉瘘
肝癌切除术后预防性肝动脉化疗
栓塞
肝移植术后肝细胞癌的复发
肝功能重度障碍，属于Child-Pugh C级。
凝血功能严重受损，无法纠正。
门静脉高压，血流反向，门静脉主干完全阻塞，侧支血管少(肝功能基本正常可采用超选择性导管技术分阶段栓塞肿瘤靶血管)
感染，如肝脓肿
全身已发生广泛转移，估计治疗无法延长患者生存时间。
系统性失败
癌占全肝的70%以上(如果肝功能基本正常，可分期使用少量碘油栓塞)
操作程序和要点
1.肝动脉造影:采用塞尔丁格法，将导管置入腹腔干或肝总动脉内进行血管造影。血管造影图像的获取应包括动脉期、实质期和静脉期。
2.灌注化疗:仔细分析血管造影表现，明确肿瘤的位置、大小、数目及供血动脉后，超选择插管进入肿瘤供血动脉进行灌注化疗。
3.肝动脉栓塞:选择合适的栓塞剂是必要的。通常，超液化碘油与化疗药物充分混合形成乳剂。碘油的用量应根据肿瘤的大小、血供和肿瘤的供血动脉数灵活控制。栓塞期间必须使用超选择性插管。
肝癌TACE强调超选择性插管。过去只强调对小肝癌进行超选择性插管，现在强调对除多发结节外的所有肝癌都要进行超选择性插管。对于大肝癌，超选择性插管更有利于控制肿瘤生长，保护正常肝组织。
随访和治疗间隔
随访期通常为介入治疗后35天至3个月，原则上从患者介入治疗后恢复至少持续3周。介入治疗的频率取决于随访结果:如果肝肿瘤病灶内碘油沉积致密，肿瘤组织坏死，且介入治疗后一个月内无新病灶或新进展，则暂不进行介入治疗。应该尽可能延长治疗间隔。可在最初几次治疗中增加密度，然后在不出现肿瘤进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。在治疗间隔期，动态增强磁共振成像可用于评估肝脏肿瘤的存活情况，从而决定是否需要再次介入治疗。
基于TACE的“个体化”方案
1.缩小后肝癌二期切除:大肝癌介入治疗明显缩小后，可进行手术。
2.肝癌手术后的预防性介入治疗:由于大多数肝癌是在肝硬化的基础上发生的，大多数情况下是多发病灶，有些小病灶在手术中可能发现不了。对于疑似非根治性切除的患者，建议在术后40天左右进行预防性灌注化疗栓塞。
3.门静脉癌栓和下腔静脉癌栓的治疗:可采用支架置入和放射治疗。关于下腔静脉癌栓，如果是肿瘤增大压迫引起的，患者没有症状，只能用TACE观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉所致，主张在TACE治疗的同时置入下腔静脉支架或先置入支架。
4.以TACE为基础的个体化方案还涉及肝肿瘤破裂出血、肝癌肺转移、TACE联合消融、放射治疗、基因和靶向治疗。
总之，应强调积极采取以TACE为基础的综合治疗措施，以取得良好的疗效。
3.原发性肝癌的消融治疗
摘要
消融治疗(Ablation therapy)是指在影像技术的指导下，直接在局部杀死肿瘤的一种治疗方法。目前最常见的是射频和微波消融以及无水酒精注射。消融可以通过经皮途径进行，也可以用于腹腔镜手术或开放手术。影像引导手段主要有超声和CT。超声引导下经皮消融术具有微创、安全、简单、易重复、费用相对低廉等明显优势。对于有肝硬化背景和高复发倾向的患者，PLC具有较高的临床依从性，已在国内广泛应用。目前，肿瘤消融技术的标准化应用已经获得了国际知识[参见Radiology (2005，235: 728-739)]。
适应症和禁忌症
适应症对于直径≤5 cm或最大直径≤3 cm，肝功能Child-Pugh A或B级的早期肝癌患者，除手术外，射频或微波消融是最佳选择。单个肿瘤直径≤3 cm的小肝癌可获得根治性消融，酒精消融也可能达到同样的目的。对于没有严重的肝、肾、心、脑等器官功能障碍，凝血功能正常或接近正常，不愿意接受手术治疗的小肝癌，深部或中央型的小肝癌，因手术切除后复发或晚期癌症等各种原因不能手术切除的肝癌，化疗后出现肝转移的患者，等待肝移植前肿瘤生长控制，移植后复发转移的患者，均可采取消融治疗。
由于局部治疗的局限性，不建议治疗>:5 cm的病灶单独进行消融治疗。肿瘤与肝门部总肝管及左右肝管的距离应至少为5 mm对于多发病灶或较大的肿瘤，根据患者的肝功能，治疗前TACE或TAE)+与射频联合治疗明显优于单纯射频治疗。对于位于肝表面、邻近心膈和胃肠道的肿瘤，可选择开腹手术或腹腔镜手术，也可采用射频联合无水酒精注射。此外，射频手术后进行TACE或其他治疗也可能提高疗效。
禁忌症①位于肝脏脏面，包括1/3以上裸瘤；② Child-pugh分级C级，TNM分期ⅳ级或肿瘤浸润；③肝脏明显萎缩，且肿瘤过大，需消融面积为肝脏体积的1/3；(4)近期食管(胃底)静脉曲张出血；⑤弥漫性肝癌伴门静脉主干至次级分支癌栓或肝静脉癌栓；⑥主要器官严重功能衰竭；⑦活动性感染，尤其是胆道炎症；(8)凝血功能障碍不能纠正，血象严重异常的血液病；⑨顽固性大量腹水；⑩意识障碍或恶病质。
基本技术要求
1.强调要以影像技术指导手术，确保治疗的安全性、准确性和有效性。
2.消融范围应尽量包括0.5 cm的邻近组织，以获得“安全边缘”，彻底杀死肿瘤。对于边界不清、形态不规则的浸润性癌或转移性癌，建议在邻近肝组织和结构条件允许的情况下，将肿瘤周围的安全范围扩大到1 cm以上。
3.评估局部疗效的标准方法是使用对比增强CT/磁共振成像(MRI)或
超声造影确定肿瘤是否完全
完全响应，CR)。CR的病灶显示无血供(即无强化)。如果消融不彻底，可以马上补充治疗。如果三次消融后仍不能获得CR，应放弃消融治疗，改用其他治疗方法。
4.治疗后应定期随访，及时发现可能的局部复发病灶和新的肝脏病灶，利用经皮消融微创、安全、简单、易重复的优势，有效控制肿瘤进展。
【注:本* * *知识由中国抗癌协会(CSLC)肝癌专业委员会、中国抗癌协会(CSCO)临床肿瘤协作专业委员会、中华医学会肝病学分会肝病学分会共同制定。第四个知识见4月2日B4版。]
常用消融方法的选择和应用
射频消融(RFA) RFA是一种广泛使用的热消融方法。大量文献和多项随机对照临床试验表明，对于3~5 cm的肿瘤，与酒精消融相比，RFA具有根治率高、治疗次数少、长期生存率高等显著优势。但射频消融存在针迹转移、肝癌穿刺破裂造成周围器官损伤等问题，且不适合位于影像盲区的肝癌。
微波消融(MWA) MWA也是一种常用的热消融方法。随机和回顾性对比研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率和长期生存方面无显著差异。现在的MWA技术也可以一次性灭活肿瘤。温度监控系统的建立可以调节有效热场范围，保证凝固效果。对于血供丰富的肿瘤，应先将肿瘤的主要滋养血管凝固阻断，再将肿瘤灭活，可提高疗效。
无水酒精注射(PEI) PEI适用于直径小于3 cm的小肝癌和复发性小肝癌的治疗。对肝癌或3 cm以上不适合手术的复发病灶也能起到姑息治疗的作用。临床上10%~25%的病灶靠近肝门、胆囊、胃肠道等组织器官，射频或微波等热消融治疗可能会造成损伤，因此可对这些部位的肿瘤进行酒精注射或结合热消融，以预防并发症。
与其他消融方法相比，高强度聚焦超声消融(HIFU)是一种无创性体外肿瘤适形治疗新技术，疗效确切。存在的问题有:HIFU对焦面积小，经常需要重复多次；超声检测肿瘤盲区；治疗中，照射通道被肋骨堵塞，甚至需要切除肋骨，违背了微创手术的初衷。因为肝脏受呼吸运动的影响，很难准确定位。目前认为HIFU不能作为原发性肝癌的单独治疗模式，可考虑作为TACE后的补充治疗或作为姑息治疗。
小肝癌消融治疗和外科治疗的相关问题
目前学术界对5 cm以下肝癌首选手术治疗还是经皮消融治疗存在争议。
多项临床前瞻性随机对照和回顾性对比研究表明，局部消融(主要是射频和微波)可以达到类似手术切除的长期生存效果。但两种方法相比，手术切除具有经验丰富、普及率高、复发率低的优点，而经皮局部消融具有并发症发生率低、恢复快、住院时间短的优点。就治疗效果而言，两项随机对照研究表明，消融治疗和手术切除的生存率无显著差异，但手术在DFS和复发率方面更具优势。
临床上应根据患者的肝功能和体质、肿瘤的大小、数目和部位、本单位的技术实力和患者的意愿等综合考虑，选择合适的初始治疗方案。一般认为，如果患者能耐受解剖性肝切除，手术切除应是首选，因为它能切除相应肝段或肝叶的微小转移灶，有效防止术后复发。多数专家认为，手术治疗仍是小肝癌的首选。对于≤5 cm，同时符合局部手术治疗和消融治疗指征的肝癌，在条件允许的情况下仍进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于深部或中央型≤3 cm的肝癌，可优先选择局部消融，以达到手术切除效果和微创根治；对于3~5 cm肝癌，选择合适的器械和针，掌握合理的消融技术，积累一定的治疗经验，可以提高治疗效果。此外，肝移植也属于外科治疗的范畴，消融治疗、肝移植和解剖性肝切除之间的对比数据尚缺乏。大肝癌(> > 5 cm)是否可以多部位或分期消融，或者开腹或腹腔镜消融，目前没有循证医学可供参考，不推荐。
射频消融和微波消融都是通过热效应使肿瘤细胞坏死。微波消融术引入的能量可能更大，消融范围相对更广，但两者在局部疗效、并发症、生存率等方面无明显差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死情况，如有残留病灶，应积极治疗，提高消融治疗效果。
四。原发性肝癌的放射治疗
放射治疗是治疗恶性肿瘤的基本方法之一。然而，在20世纪90年代以前，原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)患者很少接受放射治疗，因为其效果差，对肝脏的损害大。20世纪90年代中期以来，三维适形放疗(3DCRT)、调强放疗(IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机遇。目前，三维适形放射治疗和IMRT治疗不能切除的原发性肝癌的研究已陆续发表。对于局限于肝脏的肝癌患者，放疗联合介入治疗的3年生存率已达25%~30%。
……。
不及物动词生物治疗和分子靶向治疗
国内外已广泛开展原发性肝癌的生物治疗，涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等诸多方面。目前，大多数生物治疗方法或技术仍处于研发和临床试验阶段，少数已应用于临床。一些单中心小规模临床试验表明，生物治疗可以提高患者的生活质量，降低术后复发率。乙型肝炎相关肝细胞癌(HCC)患者根治术后长期使用干扰素(INF)α作为辅助治疗，可有效延缓复发，降低复发率，并具有抗病毒作用。一般认为，适当应用胸腺素α1和白细胞介素(IL)2可以增强免疫功能，辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助于减少术后复发，提高生活质量。国内学者的报道大多是细胞因子与其他抗肿瘤治疗的联合应用。目前，用于肝癌过继细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞和特异性杀伤细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞对消除残留癌，降低抗肿瘤副作用，提高生活质量有很好的作用。放射免疫靶向治疗有一定效果。中国美国食品药品监督管理局(SFDA)已批准碘(131I)-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，但不建议作为常规治疗。肝癌疫苗和基因治疗的临床试验正在进行，其中树突状细胞(DC)疫苗备受关注。生物化疗等综合治疗模式表现出良好的疗效和耐受性，但尚无大规模、多中心协作研究的证据。由于生物治疗难以开展随机对照的大规模临床试验，且循证医学证据不充分，不建议作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不可操作情况下的治疗选择。
7.中医治疗
在身体的许多恶性肿瘤中，肝癌是中医治疗中最常见和最有效的肿瘤之一。中医根据患者的整体特点进行辨证施治，适用于所有类型和阶段的肝癌。有学者收集了我国治疗肝癌的100多种方药，发现确实有患者经过中医治疗后肿瘤有所好转甚至消失，但多为个案报道，方法流派太多，很难统一。中医治疗要注重整体的攻补结合，根据肝癌患者的不同病情采取不同的治疗原则。总的来说，中医治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情，毒副作用轻微，症状改善明显，减缓了病情的发展。少数患者肿瘤缩小或带瘤长期存活，患者容易接受，费用相对较低。目前认为，中医药作为肝癌的辅助治疗手段，有助于降低放化疗的毒性，改善癌症相关症状，提高生活质量，并可能延长生存期。
我国SFDA已批准并将一批现代中药制剂列入国家基本药物目录用于治疗肝癌，但存在的问题是规范性差、重复性差、早期缺乏高水平的循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。
八。全身化疗
早在20世纪50年代，全身化疗就被用于治疗肝癌。大多数传统的化疗药物，包括阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素，已经被尝试用于治疗肝癌，但是单一药物的有效率较低(一般
目前认为，对于无禁忌症的晚期肝癌患者，全身化疗优于最佳支持治疗，仍是一种可选择的治疗方法。其主要适应症包括:①晚期肝外转移患者；②虽然是局部病变，但不适合手术和经导管动脉化疗栓塞(TACE)；③门静脉癌栓患者。新一代细胞毒药物的临床研究和应用，对肝癌不适合系统化疗的传统观念提出了挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示，该疗法可提高客观有效率，控制病情发展，缓解症状，并可能延长生存期，但急需大规模随机对照多中心临床研究的证明，如以奥沙利铂为主的联合化疗国际ⅲ期临床试验正在进行。由于PLC在我国较为常见，患者多有乙肝、肝硬化背景，起病隐匿，进展迅速。在确诊时，有很多患者不能接受手术切除或TACE治疗，生存期短，预后很差。因此，有必要积极探索新的高效低毒的系统化疗方案及其与分子靶向药物联合应用的合理方案。
九。结束语
综上所述，肝癌是我国高发肿瘤，治疗难点有:①患者多有乙肝、肝硬化背景，常合并肝功能异常；②发病年龄相对年轻，进展迅速，易发生肝内播散和远处转移；③只有部分患者可以接受手术治疗，根治切除率低；④术后复发率高。一般认为影响疗效的重要因素包括肿瘤的大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓和远处转移、肝功能代偿程度和一般情况。因此，必须重视肝癌的早期发现和诊断，强调实施规范化综合治疗。首先，要遵循循证医学的基本原则；其次，开展广泛深入的多学科交流，为肝癌患者制定最佳个体化治疗方案，避免不当或过度治疗；第三，肿瘤生物学的基础研究应与临床实践经验相结合。此外，专科医疗准入制度的完善，专业医生的培养，对于肝癌的规范化诊疗也是非常重要和必要的。由于时间限制，研讨会未能就肝癌诊治的某些方面进行深入讨论和交流，如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎及其并发症相关的肝癌患者的抗病毒治疗、切除后的辅助治疗、各种治疗方法综合应用的个体化治疗等，有待今后进一步讨论。
经过对肝癌诊疗实践经验和临床研究的认真讨论，这份知识是由几位专家撰写的。虽经反复修改，但仍难免有局限性。所以需要不断补充，动态完善。更需要在上述多学科专家知识的基础上，借鉴国际指南和国内外最新进展，按照循证医学的原则制定肝癌临床指南，这将有效促进肝癌的规范化治疗和研究水平，为我国人民和全人类的健康做出积极贡献。
中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)
中国抗癌协会临床肿瘤协作委员会
中华医学会肝病学分会肝癌学组
主要起草人:杨炳辉、丛、、杨、、、、蒋国良、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁平、卢明德、罗荣成、刘路明、秦书魁、叶胜龙、叶胜龙、秦书魁。
吴、唐兆友、、关评论。
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