熊去氧胆酸有类似的实验吗？

剑桥大学团队发现熊去氧胆酸可以预防新冠肺炎感染，这一点已经在小鼠和人类身上得到验证，中国学者也一直在进行类似的研究。

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最近，剑桥大学领导的一项研究发现，常用的肝脏药物熊去氧胆酸会影响新冠肺炎。它可以减少细胞上ACE-2受体的数量，使病毒更难进入人体细胞。

在实验中，研究人员通过培养器官、捐赠器官、动物和人类的实验，证实了熊去氧胆酸是一种可用于预防新冠肺炎病的药物。

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(来源:自然)

其中，所有6只未经治疗的仓鼠都感染了新冠肺炎病毒，生病后它们开始体重下降。在用熊去氧胆酸预处理的9只动物中，只有3只被感染，并且疾病的严重程度较低。

随后，他们用新冠肺炎感染了两个捐赠的人类肺。结果表明，熊去氧胆酸预处理的肺具有明显的抗感染作用。

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图|肺灌注(来源:Teresa Brevini)

在后续试验中，8名人类志愿者接受正常剂量的熊去氧胆酸。之后，他们接受了鼻腔拭子测试，结果显示鼻腔上皮细胞上的ACE2受体浓度明显下降。

这意味着找到了关闭病毒之门的方法，可以从一开始就阻止它进入人体细胞，从而保护我们免受感染。

因为这种药物的治疗，针对的是人体细胞，而不是病毒。因此，有望对未来病毒的新变种以及其他可能出现的冠状病毒产生类似的预防效果。

65438年2月5日，相关论文发表在《自然》杂志上，题目是“FXR抑制作用可能通过降低ACE2保护免受新型冠状病毒感染”。

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图|相关论文(来源:自然)

比如，如果病毒是“敌人”，每当我们遇到不同的“敌人”，就要做一个“量身定做”的“武器”，也就是疫苗。熊去氧胆酸的使用是从我们的角度出发，通过增加自己的“力”，用同样的“招”消灭很多“敌人”。

华东理工大学生物化学教授徐建和表示，熊去氧胆酸(UDCA)是一种在人体内具有生理活性的天然分泌型手性分子，属于甾体化合物。

虽然在人体内分泌很少，但能增强肝细胞的活性和代谢功能，对人体无毒副作用的报道。

同时，熊去氧胆酸也被批准临床应用，发现具有利胆、治疗胆固醇结石、胆汁淤积性肝病、防止药物性结石形成的作用。

另据报道，这项由剑桥大学牵头的研究表明，新冠肺炎可以在细胞中没有一种叫做ACE2的受体的情况下入侵人体细胞，熊去氧胆酸可以“锁住这扇门”。

如果能在更大规模的临床试验中得到证实，熊去氧胆酸可能成为保护那些未接种疫苗或疫苗效力失效的高危人群的重要药物。

众所周知，疫苗通过加强人体免疫系统来保护我们，也就是说，它们可以识别并消除病毒，或者至少削弱病毒。然而，该疫苗对免疫系统较弱的患者并不完全有效。

此外，不是每个人都能接种疫苗。另外，病毒可以变异成新的变种，从而在体内产生抗体，然后疫苗效果就会降低。

熊去氧胆酸可以保护我们免受新冠肺炎感染，而且这种方法不依赖于免疫系统，所以它可以补充疫苗接种。

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关闭新冠肺炎感染的“大门”。

在剑桥大学领导的合作团队中，有一名成员曾经研究过器官样疾病，用“迷你胆管”研究胆管疾病。另一名成员以前主要研究肝脏，培养微型肝脏，即所谓的器官样，以研究肝病的发展和治疗及预防的方法。

当新型冠状病毒于2020年出现在新冠肺炎时，研究小组也将注意力转向了这一新威胁。后来，他们发现肝细胞表面携带大量ACE-2分子。这让他们很惊讶，因为它是新型冠状病毒的受体。此前，研究小组并不知道肝脏会被新冠肺炎病毒特别感染或影响。

使用类似的方法，研究小组意外地发现了一种名叫FXR(farnesoid X recepto)的分子，它存在于大量的这些胆管器官中。

他们还发现，通过直接调节病毒，可以进入细胞使用的“大门”，即ACE2受体，从而有效减少其存在，就像“关门”一样。

随后，他们研究了肝细胞上ACE2受体的数量是如何控制的。结果发现一个有趣的机制:胆管和胆囊上皮细胞中存在高浓度的ACE2受体。

但如果不定期用胆汁酸洗涤，就会失去ACE2的表达。当培养基中不含胆汁酸时，细胞失去其ACE2受体。因此，他们确定胆汁酸可以用作ACE2受体的调节剂。

这背后的机制更加复杂:胆汁酸可以激活FXR受体，从而刺激ACE2的产生。如果没有胆汁酸，FXR受体就不能被激活，也就没有ACE2受体。

同样，抑制胆汁酸也可以减少肺和肠中ACE2受体的数量。当然，他们也想知道这种相关性是否也存在于新冠肺炎的目标组织中，也就是肺和肠。

在论文中，研究人员表示，他们还在肺或肠细胞产生的器官中发现了FXR受体，这表明胆汁酸会导致FXR受体的增加，进而导致ACE2受体的增加。

下一个问题是，这个过程是否也可以逆转:也就是说，ACE2受体的数量可以通过这种方式减少吗？

好在市面上有药物可以降低肝病胆汁酸的浓度。研究小组将这些物质添加到肝脏、肺和肠道的不同器官中。结果显示ACE22受体的浓度确实降低了。

沿着这个思路，他们用熊去氧胆酸进行实验，发现它可以作用于FXR，减少人体细胞中的ACE2受体。

此外，同样的方法还可以关闭器官样的“迷你肺”和“迷你肠”的ACE2“门”如前所述，肺和肠是新冠肺炎的两个主要目标，因此关闭这个“门”可以防止病毒感染。

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图|肺器官(来源:特蕾莎·布雷维尼)

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在小鼠实验和人体实验中都取得了成功。

下一步是证明这种药物不仅可以防止实验室培养的细胞感染，还可以防止生物体感染。

实验证明，这种药物可以防止接触病毒的仓鼠感染。在过去，这项实验也被视为抗新冠肺炎药物临床前测试的“黄金标准”模型。

更重要的是，用熊去氧胆酸治疗的仓鼠可以抵抗Delta品种(实验中最新的新冠肺炎品种)。当时，针对该病毒的主流疫苗的有效性已被证明有所下降。

接下来，研究小组用肝、肺和肠样器官感染了新冠肺炎，这些器官是他们从受感染患者的鼻拭子中获得的。对于这些器官中的一些，熊去氧胆酸用于预处理；而其他人没有。

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图|用熊去氧胆酸处理并暴露于新型冠状病毒的胆管/肝脏器官，红色表示病毒(图片来源:Teresa Brevini)

结果表明，这种药物会使感染率急剧下降。服用该药物的小鼠和仓鼠的鼻、肺、肝和肠上皮细胞中的ACE2受体也显著降低。

换句话说，这种药物可以保护仓鼠免受病毒感染，证明它可以有效防止感染。

当然，研究小组希望在人类身上展示这一点，而不是仓鼠。后来，他们研究了捐赠的人类肺。用药物灌注两个肺，以便可以检查药物对同一器官的影响。他们用标准浓度的治疗药物灌注一个肺，用安慰剂灌注另一个肺。

实验开始时两肺ACE2水平相同，之后发生变化，灌注药物的肺ACE2受体数量急剧下降。

长期服药的先天性肝病患者血清中，ACE2的浓度也低于未服药的患者。

最后，在分析了同时患有新冠肺炎病和肝病的患者的数据后，他们还发现，使用这种药物治疗的患者的病程明显较轻，需要重症监护的患者相对较少，死亡率也相对较低。

对于器官移植来说，这一发现可能也很重要。考虑到在新冠肺炎通过移植器官传播的风险，这可能有助于器官移植前的药物治疗。

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一种低成本、低副作用的新冠肺炎药物有望诞生。

研究人员指出，尽管需要适当的随机对照试验来证实这些发现。但是，实验数据提供的证据是令人信服的，即熊去氧胆酸可以作为预防新冠肺炎和辅助接种疫苗的药物，特别是在弱势群体中。

由于它直接针对ACE2受体，他们希望它能对新冠肺炎突触的进化产生影响，以应对可能的病毒变异。

可以说，在新冠肺炎制定干预措施的最大挑战是不断出现新的病毒变异。这一发现为低成本、安全和通用的治疗方法带来了真正的进展，也为人类对抗当前和未来的新冠肺炎感染提供了一种新的潜在方法。

在研究中，研究小组使用了所有可以想到的方法来证明熊去氧胆酸确实可以将病毒挡在外面，从而保护我们免受新冠肺炎病毒的感染。更重要的是，这种药物作用于我们的细胞，所以它不受病毒突变的影响，即使出现新的突变株，它也可能有效。

同时又是一种“实惠有效”的方式。熊去氧胆酸已在临床上使用多年，已被证实不仅安全，而且耐受性非常好，因此可直接用于新冠肺炎的高危人群。与病毒不同，人体自身的ACE2受体不会发生变化，因此产生耐药性的风险较小。

同时，该药物价格低廉，可以大量生产，易于储存或运输，可以快速方便地部署。研究人员甚至乐观地认为，这种药物可能成为抗击新冠肺炎疫情的重要武器。

当然，还需要适当的临床试验来验证这种希望。但如果成功了，就会诞生一种成本低、副作用小的药物，可以在全球范围内迅速推广。

根据徐剑河的分析，熊去氧胆酸真正在新冠肺炎被列为相关药物可能还需要很长时间。虽然有相关的熊去氧胆酸片，但它的适应症不是新冠肺炎引起的疾病，所以它仍然需要在新冠肺炎作为药物从临床试验开始。

“然而，与全新药物的临床试验相比，它可能会加快药物安全性和可靠性的I期临床试验。目前，还需要更多的临床试验来揭示它是否具有预防和治疗新冠肺炎感染症状的实际效果，”徐建和说。

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徐建和:启动人工合成熊去氧胆酸，另辟蹊径拯救黑熊。

事实上，徐剑河团队大约从2012开始研究酶法合成熊去氧胆酸这一手性分子。

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图|徐剑河(来源:徐剑河)

他说:“一个偶然的机会，我看到一则新闻报道，熊去氧胆酸的来源仍然依赖于被国际社会所诟病的活熊取胆技术，于是我立即决定开始合成方法的研究。当时的初衷是想另想办法救黑熊。”

“因为我们团队的主要研究方向是利用酶工程等现代生物技术合成单一手性异构体的功能分子；将熊去氧胆酸的生产模式从动物提取转变为绿色高效的生物合成，也是合成生物学的使命和魅力所在。”徐剑河补充道。

目前，徐建和团队正在利用合成生物学和新一代多酶级联催化技术，大规模合成临床或工业上有用但难以获得的关键功能分子。

“其中一个重要的应用方向是手性药物原料及其关键中间体，熊去氧胆酸是我们的代表产品之一。”徐剑河最后说道。

支持:任、包

参考资料:

1.Brevini，t .，Maes，m .，Webb，G.J .等FXR抑制可能通过减少ACE2来保护免受新型冠状病毒感染。《自然》(2022)。https://doi . org/10.1038/s 41586-022-05594-0

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