预测糖尿病论文
2021年7月2日，清华大学杜延安团队在理科？预付款？在线发表了题为“Exendin-4基因修饰和显微封装促进MSCS的自我持久性和抗糖尿病活性”的研究论文。胰高血糖素样肽1(GLP-1)的类似物Exendin-4(MSC-Ex-4)用于基因工程化MSC，并在二型糖尿病(T2DM)小鼠模型中证实了它们增强的细胞功能和抗糖尿病功效。
在机制上，MSC-Ex-4通过GLP-1R介导的AMPK信号通路的自分泌激活，实现了自我增强，提高了高糖胁迫下的存活率。同时，MSC-Ex-4分泌的Exendin-4通过内分泌作用抑制胰腺β细胞的衰老和凋亡，而MSC-Ex-4分泌的生物活性因子(如IGFBP2和APOM)通过旁分泌增强胰岛素敏感性，通过PI3K-Akt激活减少肝细胞内脂质堆积。此外，MSC-Ex-4被封装在3D明胶支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长3个月。总之，本研究结果为Exendin-4介导的间充质干细胞自我维持和抗糖尿病活性的机制提供了见解，并为T2DM提供了更有效的基于间充质干细胞的治疗。
迄今为止，全球有超过4.36亿人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将达到7亿。二型糖尿病(T2DM)约占糖尿病病例的90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素没有反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺β细胞会通过增加胰岛素的产生来代偿胰岛素抵抗，最终导致β细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此，长期暴露于慢性高血糖会抑制β细胞增殖，诱导β细胞凋亡，导致β细胞减少，β细胞功能障碍。
此外，T2DM与肝功能异常密切相关，90%以上的肥胖T2DM患者患有代谢相关脂肪肝(MAFLD)。肝细胞以糖原和甘油三酯(TG)的形式储存营养，在葡萄糖和脂质体内平衡中发挥重要作用。在肝脏胰岛素抵抗的情况下，胰岛素不能抑制糖异生，但能加速肝细胞内脂肪酸的合成，从而增加肝脏内葡萄糖的生成和TG的积累。尽管β细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加重肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗，引起其他器官和组织的功能障碍。因此，T2DM与许多并发症密切相关，包括冠心病、中风和视网膜病变。
除了改变生活方式，还需要降糖药来更好地维持T2DM患者的正常血糖水平。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种肠促胰岛素激素，通过与GLP-1受体(GLP-1R)相互作用，增加胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。但GLP-1由于半衰期短，很少用于T2DM的治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4迅速降解。Exendin-4是第一个被批准用于治疗T2DM的GLP-1R激动剂，是一种39氨基酸肽和GLP-1类似物，半衰期长，为2.4小时。它通过抑制凋亡和促进细胞增殖来提高β细胞的质量，从而增加胰岛素分泌。此外，Exendin-4已被证明是一种有效的候选药物，可以减轻体重，改善糖尿病和MAFLD。虽然Exendin-4在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏的消除，其血浆半衰期仍然有限。所以需要一天给药两次，会导致血浆浓度意外波动，GLP-1R间歇性激活。？
虽然上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心呕吐等诸多副作用。近年来，基于细胞的治疗已经成为许多难治性疾病的替代方法，包括T2DM病。特别是，在一些临床前和临床试验中，间充质干细胞(MSCs)被证明可以有效改善T2DM引起的高血糖症、胰岛素抵抗和全身炎症，从而为治疗T2DM提供了新的方案。与此同时，技术进步仍然迫切需要成功地将基于MSC的治疗转化为T2DM的临床治疗。要克服的主要障碍之一是体内给药后MSC的增殖和存活率下降。
因此，人们研究了许多策略，如生物材料包裹、基因工程和MSC预处理，以提高存活率、延缓清除动力学和维持体内MSC分泌因子。此外，优化MSCs的给药途径非常重要，因为静脉给药的MSCs主要停留在肺和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对T2DM骨髓间充质干细胞治疗机制的全面了解仍然是难以捉摸的。MSCs已被证明能促进内源性胰岛素的产生，刺激β细胞的增殖。此外，MSC以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善T2DM引起的全身炎症非常重要。
鉴于Exendin-4和MSCs在治疗T2DM中的上述缺陷，研究人员已经探索了如何协同Exendin-4和MSCs的治疗益处。MSC也已经用GLP-1进行了基因修饰，其在T2DM的治疗中显示出比野生型MSC更好的治疗效果。然而，应该强调的是，这些联合疗法继承了许多缺陷。例如，当与MSC一起施用时，单剂量游离Exendin-4的治疗效果和持续时间是有限的。此外，考虑到GLP-1的半衰期仅为2分钟，而T2DM的治疗需要较高的有效剂量，预计很难显著提高GLP-1修饰的MSCs的治疗效果。
在此，本研究在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，通过慢病毒转导系统构建Exendin-4基因工程MSCs(MSC-Ex-4)，验证MSC-Ex-4分泌的Exendin-4可通过GLP-1R介导的自分泌激活AMPK信号通路，从而延长其存活时间，并在高糖应激下增强。本研究还探讨了MSC-Ex-4保护胰岛β细胞内分泌和改善肝细胞旁分泌功能的潜在机制。除MSC-Ex-4分泌的Exendin-4外，推测MSC-Ex-4的其他分泌基团可减少细胞衰老和凋亡，促进胰腺β细胞增殖，提高胰岛素敏感性，减少脂质堆积。最后，该研究系统地提供了多剂量的游离MSC-Ex-4，并使用可注射的三维(3D)明胶支架(GMs)作为细胞包封和递送载体来辅助MSC-Ex-4，以达到长期治疗效果和单剂量局部给药。？
总之，本研究结果为Exendin-4介导的间充质干细胞自我维持和抗糖尿病活性的机制提供了见解，并为T2DM提供了更有效的基于间充质干细胞的治疗。
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