解读自然子期刊论文！发现了一种参与癌症转移的新细胞器
该论文的通讯记者、普林斯顿大学分子生物学教授宜宾·康说:“我们认为这是首次发现相分离与癌症转移有关。”
他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系起来，而且融合后产生的东西比它们各部分的总和还要多，并自组装成一个以前未知的细胞器(本质上是细胞的一个器官)。
康说，新细胞器的发现是革命性的。他把它比作太阳系中一颗新行星的发现。“我们已经认识一些细胞器100年或者更久，然后突然，我们发现了一个新的细胞器！”
论文第一作者、康实验室博士后研究员马克·埃斯波西托(Mark Esposito)表示，这将改变人们对细胞是什么、细胞做什么的基本看法。“每个人上学的时候都会学习‘线粒体是细胞的能量工厂’等关于细胞器的知识，但现在，我们对细胞内部以及细胞如何自我组装和控制自身行为的经典定义已经开始改变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”
这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授分别是康和Ileana Cristea(分子生物学教授，活体组织质谱学领军专家)；Cliff Brangwynne(普林斯顿大学生物工程项目主任，生物过程中相分离研究的先驱)。
康说，“Ileana是生物化学家，Cliff是生物物理学家和工程师，我是癌症生物学家和细胞生物学家。普林斯顿大学恰好是人们联系和合作的好地方。我们的校园很小。所有的科研部门都挨着。Ileana实验室实际上和我在Lewis Thomas的实验室在同一层楼！这些非常密切的关系存在于非常不同的研究领域之间，使我们能够从许多不同的角度引入技术，使我们能够了解癌症的代谢机制——其进展、转移和免疫反应——并思考针对它的新方法。”
这项最新的突破性研究，以这种未命名的细胞器为特色，对Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现，让普林斯顿大学分子生物学教授埃里克·维肖斯(Eric Wieschaus)获得了1995年诺贝尔奖。Wnt通路对于无数生物的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物和昆虫到人类。Wieschaus发现，癌症可以利用这一途径，这从本质上破坏了它以胚胎必要的速度生长的能力，从而使肿瘤生长。
随后的研究表明，Wnt信号通路在健康骨生长和癌症骨转移中起着多重作用。康和他的同事在研究Wnt，一个名为TGF-b的信号分子和一个相对未知的基因DACT1之间的复杂相互作用时发现了这种新的细胞器。
埃斯波西托说，这就像暴风雨前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪来临前购买面包和牛奶，或者在疫情到来时囤积洗手液和卫生纸，不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平。
它是这样工作的:恐慌的购物者是DACT1，暴风雪(或流行病)是TGF？面包和洗手液是酪蛋白激酶2(CK2)。面对暴风雪，DACT1尽可能地抓住它们，而这个新发现的细胞器囤积它们。通过囤积CK2，购物者阻止其他人制作三明治和消毒他们的手，这阻止了Wnt频道的健康运行。
通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事:骨肿瘤最初诱导Wnt信号在骨骼中传播(扩散)。然后，骨骼中富含的TGF-b刺激恐慌购物，抑制Wnt信号转导。然后，肿瘤刺激破骨细胞的生长，并清除旧的骨组织。健康的骨骼在两个部分的过程中不断得到补充:破骨细胞擦掉一层骨骼，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼。这进一步增加了TGF-b的浓度，促进了DACT1的更多积累和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中是重要的。
通过发现DACT1和这种细胞器的功能，康和他的团队发现了一种新的可能的癌症药物靶点。康说，“例如，如果我们能破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远不会生长成危及生命的转移性肿瘤。这是我们的希望。”
康和埃斯波西托最近共同创立了KayoThera公司，寻求在他们在康实验室的合作基础上为晚期或转移性癌症患者开发药物。康说:“马克所做的这种基础研究不仅带来了突破性的科学发现，还带来了医学突破。”
这些研究人员发现，DACT1还扮演着许多他们刚刚开始探索的其他角色。Cristea团队的质谱分析揭示了这个神秘细胞器中600多种不同的蛋白质。质谱分析使科学家能够找出显微镜载玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。
埃斯波西托说，“这是一个比控制Wnt和TGF-B更动态的信号转导节点..这只是生物学新领域的冰山一角。”
Brangwynne表示，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于初级阶段，但它已显示出巨大的潜力。
他说，“生物分子聚集体在癌症中的作用——它的生物发生，特别是它通过转移的扩散——仍然没有得到很好的理解。这项研究为癌症信号转导通路和凝血生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，这将开辟新的治疗途径。”(Bioon.com生物谷)
参考资料:
1.TGF-β诱导的DACT1生物分子缩合物抑制Wnt信号传导促进骨转移。自然细胞生物学，2021，doi:10.1038/s 41556-021-00641-w。
2.TGF-β对WNT的凝聚和约束。自然细胞生物学，2021，doi:10.1038/s 41556-021-00649-2。