从药物安全性谈生物制药的最新进展
生化药物来源于生物体，含有多种活性物质，如肽、多糖和氨基酸。为了提高生化药物的质量控制，制定能够鉴别真伪、评价优劣、监控质量稳定性和均一性的质量标准是关键。方法:经过科学评价的指纹图谱是有效分析复杂生物药物的先进手段。结果:通过指纹图谱的基础研究，科学的检测方法能够全面系统地反映有效成分的整体信息。结论:生化药物指纹图谱是一项涉及多学科的系统研究，具有独创性和新颖性，对提高我国生化药物的整体水平具有重要意义。& ampmg；稀有
生化药物是从生物或其代谢分泌产物中分离纯化得到的具有生化活性的基本物质，用于预防、治疗和诊断疾病，包括化学合成或现代生物技术制成的此类物质。生化药物的一个重要基本特征是来源于生物。第二，它是生物体内的基本生化成分。这些基本的生化物质主要包括:氨基酸、肽、蛋白质、酶和辅酶、多糖、脂类、核酸及其降解产物都具有各种生物活性或生理功能[1 ~ 2]。MAxU7~z5q/
国外生化药物的研发比较早。从20世纪30年代至今，逐渐向安全、规范管理、精炼提纯、利用生物工程手段制备高活性、成分明确的方向发展。虽然我国生化药物研究开展较晚，但由于我国是畜牧业和饲养业大国，生化药物的原料都是作为食用动物屠宰加工的，综合利用成本相对较低。另外，生化药物易被人体吸收利用，安全性好，疗效确切，已广泛应用于临床，国家高度重视。因此，成立了专门的主管机构进行规划和管理，并给予优惠政策支持，特别是在现代医学、生命科学和生物技术的改进方面。它促进了生化制药产业的快速发展。生化药物的科研技术水平提高很快，发展很快。研发的产品种类很多。仅在1998之前，生化药物就有几百个。但存在品种重复、同一品种标准不一致、疗效不确定等严重质量问题，造成了一些用药混乱和事故。国家药监部门对提高药品质量高度重视，从1998开始在全国范围内统一整顿和规范生化药品质量标准，2002年完成。在确保安全性、有效性和质量标准方面有了很大的提高。包括注射用胸腺肽、脑蛋白水解物注射液、脑苷肌肽注射液、骨多肽注射液等近百种生化药物目前广泛应用于临床，效果普遍较好。尽管如此，生化药物的生产和质量管理仍存在许多严重问题，主要表现在以下几个方面。
1.存在的问题。ps|d|l-
1.1材料不严格控制。_xVV v4
目前生化药物中的食用畜禽器官来源相当混乱。市场经济使养殖业多元化，肉畜禽统一屠宰还存在很多问题。很难认真做好常规的简单疾病和病原检疫，事故非常引人注目。“放心肉”问题引起了国家的高度重视。由此获得的器官和组织的质量和安全存在严重隐患。此外，肆虐全球的禽流感、疯牛病、非典、口蹄疫等疾病，也引起了国际社会的高度关注。(4)由于国家没有制定药用动物器官的检验标准和项目，目前各生化药品生产企业直接加工生产购进的动物器官，可以说是没有任何检验检疫，更没有对肉用动物进行卫生检疫认证。此外，使用促生长剂和兽药饲养畜禽的情况很普遍，散装养猪和垃圾养猪也很常见。这样一来，动物体内尤其是器官内的污染物和病原体(5)和(6)对直接注射到体内的生化药物造成了严重的污染，安全隐患非常严重。国家已指示中国药品生物制品检定所召开专题研讨会，制定相应措施控制此类问题。$;。oyJ
1.2生产工艺不规范。2PtDVT
目前列入国家药品标准的生化药品，尤其是提取器官的生化药品，对于大部分品种的原料选择、加工、成品生产工艺都没有严格的规定。特别是目前委托加工原料、外购半成品的现象非常普遍，成分复杂的生化药物产品最终质量的均匀性和可控性难以保证。此外，器官加工生产过程中重金属、有机溶剂残留等污染物的监测，以及可能存在的病原体灭活等关键生产环节都存在问题。也给生化药物(1)的安全使用带来隐患。WixD & gtC
1的可控性。3标准不强。/B2#j"8x
已升级为国家标准并正在实施的生化药品质量标准，大多没有充分结合生化药品的复杂成分，还沿用了化学药品质量标准的技术要求。虽然他们借鉴了国外质量标准的优点(“脑活素”、“爱维治”)，但只是对主要药效成分进行了粗略的定性和定量分析，多为各种成分中的单一成分和单一化合物，如蛋白质、氨基酸、多糖等。例如，通过HPLC、SDS-PAGE等对蛋白质或多肽进行定性鉴定。只能反映主要活性成分等成分的相似性，虽然增加了活性指标检测项目进一步验证生物活性，但不够具体，不能全面反映各种活性成分功效特征的定量信息，不能真正鉴别真假和评价优劣。} dY & lt90年%
尤其是动物器官来源的生化药物，如胸腺肽注射液品种，成分中含有多种具有活性和功能的生化物质，疗效的构成并不十分明确，往往受原料、辅料、试剂、工艺等因素的影响，成分会发生变化，直接影响临床疗效和副作用的发生。只有严格控制原料的来源和质量，严格规范原料的工艺，加强生产过程的监控，严格检验半成品，规定成品的质量标准，有详细、快速、专属性强、准确度高的定性、定量检验项目，才能确保生化药物的质量安全、有效、可控(3)。乌尔克rsen
2.生化药物质量控制的关键是制定能够鉴别真伪、评价优劣、保证质量稳定性和均一性的质量标准。DSmD/4D8
指纹图谱(或称指纹图谱)是一种综合的、可量化的鉴定方法，主要利用现代分析技术，通过色谱法或光谱法获得被检测多组分物质的特征光谱。它已广泛应用于生物化学、分子生物学、基因组学等研究领域。在国外将指纹图谱应用于植物药的标准中，日本、美国、法国、德国不仅将其用于植物药研究，还将其作为新药研究的重要指标进行评价。我国也非常重视指纹图谱的研究，这是推进中药现代化的一项重要工作。2002年，国家美国食品药品监督管理局明确规定，所有中药注射剂注册品种必须申报，必须申报相关指纹图谱研究资料，包括中药原料、提取物、制品三个方面，指纹图谱的相关性必须经过科学的对比分析，结果一致方可进行审批(7)。对提高和规范中药质量发挥了巨大作用，取得了显著成效。因此，国家从政策和资金两方面对中药指纹图谱给予了大力支持，并将其作为中药现代化国家产业政策的一项重要工作来推进。UNq(
与天然生物资源来源的中药一样，生化药物，尤其是动物器官来源的生化药物，如胸腺肽产品，需要经过冷冻、提取、水解、纯化等加工过程。最终产品成分复杂，药理作用是所有活性成分综合作用的结果。因此，采用能够比较整体性和模糊性的指纹图谱方法来反映药物有效成分的特征，同时满足药品质量标准控制的专属性、重现性和实用性的监管要求更为合适。在生化药物和病原体检验中对来自动物的原料进行严格检疫，以确保所取器官的安全性后，非常适用于确认和监测提取物、半成品和成品的成分相似性，特别是监测和评价来自不同批次和制造商的同一品种的质量，鉴别真伪和判断指纹图谱的优劣。此外，由于生化药物中的生产，主要是原料提取的生产过程，对最终产品中活性成分的组成影响很大。通过将指纹图谱纳入质量标准的检验项目，加强了质量标准的专属性和严格性，直接规范了产品的生产工艺标准化。能有效保证产品质量的稳定性。d @ V；XC
迄今为止，在国内外生化药物的生产和质量控制中，还没有一种方法能全面反映生化药物中复杂的质量差异。国外有一些生理、病理、动物器官提取物指纹图谱的研究(11)(12)(13)。发达国家药典没有在生化药物的质量检验项目中规定指纹图谱，对生化药物中指纹图谱的研究还是空白。在中药研究经验的基础上，将指纹图谱应用于生化药物的质量研究和质量标准，对原料提取、中间加工、成品和质量稳定性进行严格监控，全面保证生化药物的质量。它将拥有国际创新和自主知识产权。也将为我国生化药物的发展奠定理论基础。因此，生化药物指纹图谱的研究和测定是提高我国生化药物整体水平的关键，也是将生化药物质量提升到国际水平的重要举措。]TQ)3=
2.1生化药物指纹图谱基础研究工作sKnXo l
生化药物指纹图谱的研究与分析是一个涉及分析化学、生物化学、生物分离技术、生理学、药理学、生物信息学等多学科交叉和综合应用的研究课题。它涉及广泛的研究学科，需要大量的研究工作。将指纹图谱应用于生化药品生产的质量控制是一项系统工程，涉及许多生产质量管理因素。借鉴中药指纹图谱的研究经验，生化药物的指纹图谱测定必须基于生化药物中的生化和活性特征，包括所有有效成分的信息。它是在生物活性和药理作用指导下的有效成分分析和质量特征研究，不是从某一化学成分的构效关系和分子药理学的研究，而是从活性成分群或组的综合角度出发，不限于成分表面理化性质的研究，而是科学合理的。完善相关基础研究工作是开展生化药物指纹图谱的关键和前提。obm|！